BFTAF Äldre Switch Study (BFTAF)

BAKGRUND

Kenya har den fjärde största hivbördan globalt med nära 1,5 miljoner människor som lever med hiv, med den högsta förekomsten i åldersgruppen 45-54 år. Eftersom PLHIV lever längre med tidig och bredare tillgång till ART, kommer vi att få en allt äldre befolkning av PLHIV. De nuvarande Kenyas nationella riktlinjer och riktlinjer från Världshälsoorganisationen rekommenderar TDF/3TC/DTG som den föredragna förstahandsregimen för vuxna. Denna regim är effektiv, tillgänglig som en tablettregim, tolereras relativt väl och har en rimlig säkerhetsprofil, särskilt hos yngre populationer.

Att hantera äldre populationer är mer utmanande på grund av förekomsten av flera samsjukligheter inklusive hjärt-kärlsjukdom, njursjukdom och skelettsjukdom. TDF är känt för att orsaka både njurinsufficiens och osteoporos/osteopeni, och rekommenderas inte för patienter med redan existerande njursjukdom eller osteoporos. Riktlinjer rekommenderar mätning av njurfunktionen innan TDF påbörjas och kontinuerlig övervakning av njurfunktionen, vilket är en potentiell barriär för snabb initiering av antiretroviral terapi (ART) och som inte alltid är tillgänglig eller genomförbar i resursbegränsade miljöer. Mätning av bentäthet är dyrt och utförs inte rutinmässigt i resursbegränsade miljöer och osteoporos upptäcks ofta först efter en fraktur. Äldre patienter är mer benägna att ha kontraindikationer mot användningen av TDF, men att identifiera de med kontraindikationer görs antingen inte eller är kostsamt och/eller kan resultera i en försening av behandlingen. Det nuvarande alternativet till TDF i många länder är abacavir (ABC), som är förknippat med en ökad risk för kardiovaskulära händelser som är ett särskilt problem för äldre patienter och har nackdelen att det inte behandlar hepatit B-virus (HBV) samtidigt. infektion.

LOGISK GRUND

Tenofoviralafenamid (TAF) är en prodrug av TDF vars farmakokinetik möjliggör mycket lägre dosering och minskad njur- och bentoxicitet jämfört med TDF, och är även godkänd för att behandla HBV. Byte från TDF till TAF har associerats med förbättring av bentäthet och återgång av osteoporos.

Bictegravir är en mycket effektiv integrashämmare som inte är sämre än DTG för naiva patienter och de som redan är viralt undertryckta på DTG/3TC/ABC. Kliniska prövningar har också visat lägre frekvens av läkemedelsrelaterade biverkningar med B/F/TAF jämfört med DTG/3TC/ABC eller jämfört med en regim som omfattar DTG, emtricitabin (FTC) och TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF är ett piller med en tablett en gång dagligen som är mycket mindre än andra INSTI samformulerade piller, ett faktum som kan vara attraktivt för patienter. Fördelarna med B/F/TAF är viktiga för alla PLHIV men särskilt för den äldre befolkningen.

Det finns nya data om ökad viktökning i samband med användning av TAF, BIC eller DTG, vilket kan ge upphov till oro för en potentiell ökning av kardiovaskulär risk och utveckling av typ 2-diabetes för PLHIV som behandlas med BFTAF.

TDF är känt för att ha lipidsänkande effekter och det finns ett samband mellan ökande lipidparametrar med en växling från TDF till TAF, utan skillnad i förändring i förhållandet totalt kolesterol till högdensitetslipoprotein (HDL).

En liten retrospektiv kohortanalys fann att byte av viralt undertryckt PLHIV från TDF till TAF var associerad med en ökning av riskpoängen för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD), men det fanns ingen förändring i förhållandet mellan totalkolesterol och HDL. En stor begränsning av denna studie var att den inte inkluderade en jämförelsegrupp av icke-växlare och det är inte klart att analysen var tillräckligt kontrollerad för den kända åldersbestämda ökningen av ASCVD-risken. En annan retrospektiv kohortanalys av att byta PLHIV från TDF till TAF fann på liknande sätt en ökning av lipidparametrar utan en ökning av förhållandet mellan lågdensitetslipoprotein och HDL; ASCVD-riskpoäng analyserades inte. En post-hoc-analys av en prospektiv studie som jämförde PLHIV initierad på TDF kontra TAF-innehållande regimer fann en liten men signifikant större ökning av ASCVD-riskpoäng i TAF-armen vid vecka 96, men det fanns ingen skillnad i förändringar mellan riskkategorierna.

I ADVANCE-studien, där ARV-naiva PLHIV randomiserades till att få antingen TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG eller en kombination av TDF, FTC och efavirenz (EFV), fanns det en högre risk för hjärt-kärlsjukdom (baserat på Framingham eller QRISK poäng) vid vecka 48 med TAF/FTC+DTG jämfört med TDF/FTC/EFV, men ingen statistiskt signifikant skillnad i risk mellan TAF vs TDF inom DTG-armarna. Denna studie fann också att deltagare som behandlades med TAF/FTC+DTG löpte högre risk att utveckla typ 2-diabetes än deltagare som behandlades med TDF/FTC+DTG (baserat på QDiabetes riskpoäng).

Vi känner inte till någon klinisk prövning hittills som har varit fullt utrustad för att jämföra ARV-regimer för den ökande populationen av äldre PLHIV, och inte heller om någon studie som utvärderar en potentiell förändring av lipidparametrar, kardiovaskulär risk eller risk för typ 2-diabetes i samband med regimen byta till BFTAF hos en äldre befolkning. Vi föreslår att man genomför en öppen prövning av icke-underlägsenhetsbyte bland äldre PLHIV för att åtgärda denna kunskapslucka.

HYPOTESER

1. Byte av virologiskt undertryckta HIV-1-infekterade äldre vuxna (≥ 60 år) utan tidigare bekräftad behandlingssvikt till B/F/TAF är inte sämre än fortsatt nuvarande ARV-regim, bestämt av risken att utveckla virologisk svikt efter 48 veckor
2. Byte till B/F/TAF kommer att resultera i ökad BMD i ländryggen i förhållande till kvarvarande på nuvarande ARV-kur bland denna äldre befolkning

PRIMÄRA MÅL

1. Att utvärdera non-inferioriteten av att byta till B/F/TAF, jämfört med att bibehålla den nuvarande ARV-regimen, hos virologiskt undertryckta HIV-1-positiva äldre vuxna (≥ 60 år) utan tidigare bekräftad virologisk misslyckande, enligt HIV-1 RNA-polymeraskedjereaktion (PCR) ≥ 50 kopior/ml vid vecka 48
2. För att utvärdera effekten av B/F/TAF i förhållande till att bibehålla den nuvarande ARV-regimen på procentuell förändring i ländryggens benmineraldensitet (BMD) efter 48 veckor mätt med dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA)

STUDERA DESIGN

Detta är en fas IV, multicenter, tvåarmad, öppen, randomiserad studie över 48 veckor, som beskriver effekten och säkerheten av att byta från nuvarande ARV-regim till B/F/TAF hos viralt undertryckta HIV-1-infekterade äldre vuxna (≥ 60 år) som har varit på ART i minst 24 veckor och har uppnått virologisk suppression (HIV-1 RNA < 50 kopior/ml) i minst 12 veckor, utan tidigare bekräftad virologisk svikt. Deltagarna kommer att randomiseras vid baslinjen för att förbli på sin ARV-kur före registreringen eller byta till B/F/TAF.

Studien kommer att äga rum på två platser i Kenya: Kenyatta National Hospital (KNH, det största undervisnings- och remisssjukhuset i Kenya), och Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, det största undervisnings- och remisssjukhuset i Nyanza-regionen i Kenya ). De polikliniska HIV-klinikerna på dessa platser tillhandahåller för närvarande ART till över 15 000 PLHIV kombinerat, inklusive över 1 000 äldre patienter på första linjens ART (av vilka 85 % är på TDF/3TC NRTI-ryggrad kombinerat med antingen DTG eller EFV; inga patienter är för närvarande på TAF eller BIC).

Studiebesök kommer att äga rum vid screening, baseline och veckorna 4, 12, 24, 36 och 48 (med en 4-veckors förlängning som krävs för att bekräfta HIV-1 RNA-nivåer inom FDA ögonblicksbildfönstret). HIV-1 RNA viral belastning kommer att utföras vid screening och vecka 4, 12, 24 och 48. Om HIV-1 RNA är ≥ 50 kopior/ml kommer ett upprepat test att utföras minst 2 veckor efter det detekterbara resultatet för att bekräfta virologisk misslyckande. Om det upprepade HIV-1 RNA-resultatet är ≥ 50 kopior/ml bekräftar detta protokolldefinierat virologiskt misslyckande (PDVF) och genotypisk resistenstestning kommer att utföras för varje upprepad virusmängd ≥ 500 kopior/ml. DXA i ländryggen och den totala höften kommer att utföras vid baslinjen och veckorna 24 och 48 bland BMD-övervakande populationen. Andra rutinstudier kommer att inkludera kluster av differentiering 4 (CD4), totalt blodvärde, serumkreatinin (Cr), alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), HBsAg, fastande lipider, fasteglukos och frågeformulär om patientnöjdhet (HIVTSQ) ).

Deltagarna kommer att randomiseras vid baslinjen i ett 1:1-förhållande med hjälp av en datorgenererad randomiseringssekvens för att antingen fortsätta med sin nuvarande ARV-regim eller byta till B/F/TAF.

STUDERA BEFOLKNING

Antal deltagare och deltagarurval

Den förväntade provstorleken är 516 deltagare (258 per studiearm) påbörjade i studiebehandling bland patienter på ARV-behandling i minst 24 veckor och inget tidigare virologiskt misslyckande (definierad som två på varandra följande virusmängder av HIV-1 RNA ≥ 50 kopior/ml separerade med minst 2 veckor), med en virusmängd på < 50 kopior/ml i minst 12 veckor och i åldern 60 år eller äldre. Patienter som tidigare har ändrat ARV-kurer av andra skäl än behandlingssvikt kan delta i studien om de uppfyller alla behörighetskriterier. Vi räknar med att screena cirka 740 patienter och registrera 520 deltagare för att uppnå urvalsstorleken 516 deltagare på behandling. Det finns för närvarande över 1 000 äldre patienter på första linjens ARV-behandling vid de två studieplatserna. Om vi ​​antar en virusdämpningsgrad på 85 % bland denna grupp (MoH, 2019), kommer vi att ha minst 850 patienter tillgängliga för screening för att kunna registrera provstorleken 516 deltagare på behandling. Den beräknade registreringen per studieplats är: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Deltagare som är inskrivna vid KNH kommer att gå in i BMD-övervakningspopulationen (efter att ha uteslutit deltagare med redan existerande tillstånd som sannolikt minskar giltigheten av BMD-uppskattningar).

De primära analyserna kommer att använda alla deltagare i den avsikt att behandla exponerade (ITT-E) populationen, bestående av slumpmässigt tilldelade deltagare som får minst en dos av studieläkemedlet.

Rekrytering

Deltagarna kommer att rekryteras från patienter som får rutinmässig poliklinisk HIV-vård vid de två studieplatserna. Kvalificerade deltagare som lämnar skriftligt informerat samtycke kommer att genomgå screeninglaboratorieundersökningar (HIV-1 RNA-virusmängd, fullständigt blodvärde, AST, ALT, serum Cr och HBsAg).

Patienter som uppfyller alla behörighetskriterier efter screeningundersökningar kommer att registreras i studien inom 28 dagar efter screeningen. Under inskrivningsbesöket kommer deltagarna att randomiseras i förhållandet 1:1 för att fortsätta sin nuvarande ARV-kur eller byta till B/F/TAF.

Deltagare som anmäler sig till studien vid KNH kommer att utgöra BMD-övervakningspopulationen (efter att ha uteslutit deltagare med redan existerande tillstånd som sannolikt minskar giltigheten av BMD-uppskattningar), för vilka baseline totala höft- och ländryggs-DXA kommer att utföras.