Étude sur la commutation des personnes âgées de la BFTAF (BFTAF)

ARRIÈRE-PLAN

Le Kenya a le quatrième plus grand fardeau du VIH dans le monde avec près de 1,5 million de personnes vivant avec le VIH, avec la prévalence la plus élevée observée dans le groupe d'âge 45-54 ans. Comme les PVVIH vivent plus longtemps avec un accès précoce et plus large au TARV, nous aurons une population de PVVIH de plus en plus vieillissante. Les directives nationales actuelles du Kenya et les directives de l'Organisation mondiale de la santé recommandent le TDF/3TC/DTG comme traitement de première intention préféré pour les adultes. Ce régime est efficace, disponible sous forme de régime à un seul comprimé, est relativement bien toléré et présente un profil d'innocuité raisonnable, en particulier chez les populations plus jeunes.

La prise en charge des populations âgées est plus difficile en raison de la présence de multiples comorbidités, notamment les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales et les maladies osseuses. Le TDF est connu pour provoquer à la fois une insuffisance rénale et une ostéoporose/ostéopénie, et n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale préexistante ou d'ostéoporose. Les lignes directrices recommandent la mesure de la fonction rénale avant l'initiation du TDF et la surveillance continue de la fonction rénale, qui est un obstacle potentiel à l'initiation rapide du traitement antirétroviral (ART) et n'est pas toujours disponible ou faisable dans les pays à ressources limitées. La mesure de la densité minérale osseuse est coûteuse et n'est pas effectuée systématiquement dans les milieux à ressources limitées et l'ostéoporose n'est souvent détectée qu'après une fracture. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir des contre-indications à l'utilisation du TDF, mais l'identification de ceux qui ont des contre-indications n'est pas faite ou est coûteuse et/ou peut entraîner un retard dans le traitement. L'alternative actuelle au TDF dans de nombreux pays est l'abacavir (ABC), qui est associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires particulièrement préoccupant pour les patients âgés, et présente l'inconvénient de ne pas traiter le virus de l'hépatite B (VHB). infection.

RAISONNEMENT

Le ténofovir alafénamide (TAF) est un promédicament du TDF dont la pharmacocinétique permet un dosage beaucoup plus faible et une toxicité rénale et osseuse réduite par rapport au TDF, et est également approuvé pour traiter le VHB. Le passage du TDF au TAF a été associé à une amélioration de la densité minérale osseuse et à la réversion de l'ostéoporose.

Le bictégravir est un inhibiteur de l'intégrase hautement efficace qui est non inférieur au DTG pour les patients naïfs et ceux qui sont déjà viralement supprimés sur DTG/3TC/ABC. Les essais cliniques ont également montré des taux inférieurs d'événements indésirables liés au médicament avec B/F/TAF par rapport à DTG/3TC/ABC ou par rapport à un régime comprenant DTG, emtricitabine (FTC) et TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF est une pilule à un seul comprimé à prendre une fois par jour qui est beaucoup plus petite que les autres pilules co-formulées INSTI, un fait qui peut être attrayant pour les patients. Les avantages du B/F/TAF sont importants pour toutes les PVVIH mais particulièrement pour la population âgée.

Il existe de nouvelles données sur l'augmentation de la prise de poids associée à l'utilisation de TAF, BIC ou DTG, ce qui peut soulever des inquiétudes quant à une augmentation potentielle du risque cardiovasculaire et du développement du diabète de type 2 chez les PVVIH traités par BFTAF.

Le TDF est connu pour avoir des effets hypolipidémiants et il existe une association entre l'augmentation des paramètres lipidiques et le passage du TDF au TAF, sans différence dans la modification du rapport cholestérol total/lipoprotéines de haute densité (HDL).

Une petite analyse de cohorte rétrospective a révélé que le passage des PVVIH à suppression virale du TDF au TAF était associé à une augmentation du score de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), mais il n'y avait aucun changement dans le rapport cholestérol total / HDL. Une limite majeure de cette étude était qu'elle n'incluait pas de groupe de comparaison de non-changeurs et il n'est pas clair que l'analyse ait contrôlé de manière adéquate l'augmentation connue du risque de maladie cardiovasculaire liée à l'âge. Une autre analyse de cohorte rétrospective du passage des PVVIH du TDF au TAF a également révélé une augmentation des paramètres lipidiques sans augmentation du rapport lipoprotéines de basse densité/HDL ; Le score de risque ASCVD n'a pas été analysé. Une analyse post-hoc d'un essai prospectif comparant les PVVIH initiées sur les schémas thérapeutiques contenant du TDF par rapport au TAF a révélé une augmentation faible mais significativement plus élevée des scores de risque d'ASCVD dans le bras TAF à la semaine 96, mais il n'y avait aucune différence dans les changements entre les catégories de risque.

Dans l'essai ADVANCE, où les PVVIH naïfs d'ARV ont été randomisés pour recevoir soit TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG ou une combinaison de TDF, FTC et efavirenz (EFV), il y avait un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire (basé sur Framingham ou scores QRISK) à la semaine 48 avec TAF/FTC+DTG par rapport à TDF/FTC/EFV, mais aucune différence statistiquement significative de risque entre TAF et TDF dans les bras DTG. Cette étude a également révélé que les participants traités avec TAF/FTC+DTG présentaient un risque plus élevé de développer un diabète de type 2 que les participants traités avec TDF/FTC+DTG (sur la base des scores de risque QDiabetes).

Nous n'avons connaissance d'aucun essai clinique à ce jour ayant été entièrement conçu pour comparer les régimes ARV pour la population croissante de PVVIH âgés, ni d'aucune étude évaluant un changement potentiel des paramètres lipidiques, du risque cardiovasculaire ou du risque de diabète de type 2 associé au régime passer au BFTAF dans une population âgée. Nous proposons de mener un essai ouvert de changement de non-infériorité chez les PVVIH âgés pour combler ce manque de connaissances.

HYPOTHÈSES

1. Le passage d'adultes âgés (≥ 60 ans) infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés sans échec de traitement confirmé antérieur à B/F/TAF n'est pas inférieur à la poursuite du traitement ARV actuel, tel que déterminé par le risque de développer un échec virologique à 48 semaines
2. Le passage à B/F/TAF entraînera une augmentation de la DMO de la colonne lombaire par rapport au maintien du traitement ARV actuel parmi cette population âgée

OBJECTIFS PRINCIPAUX

1. Évaluer la non-infériorité du passage à B/F/TAF, par rapport au maintien du traitement ARV actuel, chez les adultes âgés séropositifs virologiquement supprimés (≥ 60 ans) sans échec virologique confirmé antérieur, tel que déterminé par le VIH-1 Réaction en chaîne de l'ARN polymérase (PCR) ≥ 50 copies/ml à la semaine 48
2. Évaluer l'effet de B/F/TAF par rapport au maintien du schéma thérapeutique ARV actuel sur la variation en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire après 48 semaines, telle que mesurée par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA)

ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'un essai de phase IV, multicentrique, à deux bras, ouvert et randomisé sur 48 semaines, décrivant l'efficacité et l'innocuité du passage du régime ARV actuel au B/F/TAF chez des adultes âgés infectés par le VIH-1 dont la charge virale est supprimée (≥ 60 ans) sous TARV depuis au moins 24 semaines et ayant obtenu une suppression virologique (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 12 semaines, sans échec virologique confirmé antérieur. Les participants seront randomisés au départ pour rester sous leur régime ARV pré-inscription ou passer à B/F/TAF.

L'étude se déroulera sur deux sites au Kenya : l'hôpital national Kenyatta (KNH, le plus grand hôpital d'enseignement et de référence au Kenya) et l'hôpital d'enseignement et de référence Jaramogi Oginga Odinga (JOOTRH, le plus grand hôpital d'enseignement et de référence de la région de Nyanza au Kenya). ). Les cliniques ambulatoires du VIH sur ces sites fournissent actuellement des TAR à plus de 15 000 PVVIH combinés, dont plus de 1 000 patients âgés sous TAR de première ligne (dont 85 % sont sous TDF/3TC NRTI combiné avec DTG ou EFV ; aucun patient n'est actuellement sous TAF ou BIC).

Les visites d'étude auront lieu lors du dépistage, de la ligne de base et des semaines 4, 12, 24, 36 et 48 (avec une prolongation de 4 semaines si nécessaire pour confirmer les niveaux d'ARN du VIH-1 dans la fenêtre d'instantané de la FDA). La charge virale de l'ARN du VIH-1 sera effectuée lors du dépistage et des semaines 4, 12, 24 et 48. Si l'ARN du VIH-1 est ≥ 50 copies/ml, un nouveau test sera effectué au moins 2 semaines après le résultat détectable pour confirmer l'échec virologique. Si le résultat répété de l'ARN du VIH-1 est ≥ 50 copies/ml, cela confirme l'échec virologique défini par le protocole (PDVF) et un test de résistance génotypique sera effectué pour toute charge virale répétée ≥ 500 copies/ml. La DXA de la colonne lombaire et de la hanche totale sera réalisée au départ et aux semaines 24 et 48 parmi la population de surveillance de la DMO. D'autres études de routine comprendront la numération des groupes de différenciation 4 (CD4), la formule sanguine complète, la créatinine sérique (Cr), l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), l'HBsAg, les lipides à jeun, la glycémie à jeun et les questionnaires de satisfaction des patients (HIVTSQ ).

Les participants seront randomisés au départ dans un rapport de 1:1 à l'aide d'une séquence de randomisation générée par ordinateur pour continuer avec leur traitement ARV actuel ou passer à B/F/TAF.

POPULATION ÉTUDIÉE

Nombre de participants et sélection des participants

La taille de l'échantillon prévue est de 516 participants (258 par groupe d'étude) ayant commencé le traitement à l'étude parmi les patients sous traitement ARV depuis au moins 24 semaines et sans échec virologique antérieur (défini comme deux charges virales consécutives d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml séparées par au moins 2 semaines), avec une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins 12 semaines, et âgé de 60 ans ou plus. Les patients qui ont des antécédents de changement de schémas thérapeutiques ARV pour des raisons autres que l'échec du traitement peuvent participer à l'étude s'ils répondent à tous les critères d'éligibilité. Nous prévoyons de dépister environ 740 patients et de recruter 520 participants pour atteindre la taille de l'échantillon de 516 participants sous traitement. Il y a actuellement plus de 1 000 patients âgés sous traitement ARV de première intention dans les deux sites d'étude. En supposant un taux de suppression virale de 85 % dans ce groupe (MoH, 2019), nous aurons au moins 850 patients disponibles pour le dépistage afin d'inscrire l'échantillon de 516 participants sous traitement. L'inscription estimée par site d'étude est de : KNH, 330 ; JOOTRH, 190.

Les participants inscrits au KNH entreront dans la population de surveillance de la DMO (après avoir exclu les participants présentant des conditions préexistantes susceptibles de diminuer la validité des estimations de la DMO).

Les analyses primaires utiliseront tous les participants de la population exposée en intention de traiter (ITT-E), composée de participants assignés au hasard qui reçoivent au moins une dose du médicament à l'étude.

Recrutement

Les participants seront recrutés parmi les patients qui reçoivent des soins ambulatoires de routine pour le VIH dans les deux sites d'étude. Les participants éligibles qui fournissent un consentement éclairé écrit seront soumis à des examens de laboratoire de dépistage (charge virale de l'ARN du VIH-1, numération globulaire complète, AST, ALT, Cr sérique et HBsAg).

Les patients qui répondent à tous les critères d'éligibilité après les investigations de dépistage seront inscrits à l'étude dans les 28 jours suivant le dépistage. Lors de la visite d'inscription, les participants seront randomisés selon un ratio 1:1 pour continuer leur traitement ARV actuel ou passer à B/F/TAF.

Les participants qui s'inscriront à l'étude au KNH constitueront la population de surveillance de la DMO (après avoir exclu les participants présentant des conditions préexistantes susceptibles de diminuer la validité des estimations de la DMO), pour qui la DXA totale de la hanche et du rachis lombaire de base sera réalisée.