BFTAF Elderly Switch-onderzoek (BFTAF)

ACHTERGROND

Kenia heeft wereldwijd de op drie na grootste hiv-last met bijna 1,5 miljoen mensen die met hiv leven, met de hoogste prevalentie in de leeftijdsgroep 45-54 jaar. Naarmate PLHIV langer leven met vroege en bredere toegang tot ART, zullen we een steeds ouder wordende populatie van PLHIV hebben. De huidige nationale richtlijnen van Kenia en de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie bevelen TDF/3TC/DTG aan als eerstelijnsbehandeling voor volwassenen. Dit regime is doeltreffend, verkrijgbaar als een regime van één tablet, wordt relatief goed verdragen en heeft een redelijk veiligheidsprofiel, vooral bij jongere populaties.

Het managen van oudere populaties is een grotere uitdaging vanwege de aanwezigheid van meerdere comorbiditeiten, waaronder hart- en vaatziekten, nieraandoeningen en botaandoeningen. Het is bekend dat TDF zowel nierinsufficiëntie als osteoporose/osteopenie veroorzaakt en wordt niet aanbevolen voor patiënten met een reeds bestaande nierziekte of osteoporose. Richtlijnen bevelen meting van de nierfunctie aan vóór de start van TDF en doorlopende monitoring van de nierfunctie, wat een potentiële barrière vormt voor het snel starten van antiretrovirale therapie (ART) en niet altijd beschikbaar of haalbaar is in omgevingen met beperkte middelen. Het meten van botmineraaldichtheid is duur en wordt niet routinematig uitgevoerd in omgevingen met beperkte middelen en osteoporose wordt vaak pas ontdekt na een breuk. Oudere patiënten hebben meer kans op contra-indicaties voor het gebruik van TDF, maar het identificeren van patiënten met contra-indicaties wordt niet gedaan of is kostbaar en/of kan leiden tot een vertraging in de behandeling. Het huidige alternatief voor TDF in veel landen is abacavir (ABC), dat in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen, wat met name zorgwekkend is voor oudere patiënten, en het nadeel heeft dat het hepatitis B-virus (HBV) niet gelijktijdig wordt behandeld. infectie.

BEOORDELING

Tenofoviralafenamide (TAF) is een prodrug van TDF waarvan de farmacokinetiek een veel lagere dosering en verminderde nier- en bottoxiciteit mogelijk maakt in vergelijking met TDF, en is ook goedgekeurd voor de behandeling van HBV. Overschakelen van TDF naar TAF is in verband gebracht met verbetering van de botmineraaldichtheid en herstel van osteoporose.

Bictegravir is een zeer effectieve integraseremmer die niet-inferieur is aan DTG voor naïeve patiënten en patiënten bij wie al virale onderdrukking is op DTG/3TC/ABC. Klinische onderzoeken hebben ook lagere percentages geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen met B/F/TAF aangetoond in vergelijking met DTG/3TC/ABC of in vergelijking met een regime bestaande uit DTG, emtricitabine (FTC) en TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF is een eenmaal daagse pil met één tablet die veel kleiner is dan andere INSTI-co-geformuleerde pillen, een feit dat aantrekkelijk kan zijn voor patiënten. De voordelen van B/F/TAF zijn belangrijk voor alle PLHIV maar vooral voor de oudere bevolking.

Er zijn nieuwe gegevens over toegenomen gewichtstoename in verband met het gebruik van TAF, BIC of DTG, die aanleiding kunnen geven tot bezorgdheid over een mogelijke toename van het cardiovasculaire risico en de ontwikkeling van diabetes type 2 voor PLHIV behandeld met BFTAF.

Van TDF is bekend dat het lipidenverlagende effecten heeft en er is een verband tussen toenemende lipidenparameters met een omschakeling van TDF naar TAF, zonder een verschil in verandering in de verhouding totaal cholesterol tot high-density lipoprotein (HDL).

Uit een kleine retrospectieve cohortanalyse bleek dat het overschakelen van viraal onderdrukte PLHIV van TDF naar TAF geassocieerd was met een toename van de risicoscore voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD), maar er was geen verandering in de verhouding totaal cholesterol/HDL. Een belangrijke beperking van deze studie was dat er geen vergelijkingsgroep van niet-overstappers in was opgenomen en het is niet duidelijk of de analyse voldoende controleerde voor de bekende door leeftijd bepaalde toename van het ASCVD-risico. Een andere retrospectieve cohortanalyse van het omschakelen van PLHIV van TDF naar TAF vond op vergelijkbare wijze een toename van de lipideparameters zonder een toename van de low-density lipoproteïne tot HDL-verhouding; De ASCVD-risicoscore is niet geanalyseerd. Een post-hoc analyse van een prospectieve studie waarin PLHIV, geïnitieerd op TDF versus TAF-bevattende regimes, werd vergeleken, vond een kleine maar significant grotere toename in ASCVD-risicoscores in de TAF-arm in week 96, maar er was geen verschil in veranderingen tussen risicocategorieën.

In de ADVANCE-studie, waarin ARV-naïeve PLHIV werden gerandomiseerd om ofwel TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG of een combinatie van TDF, FTC en efavirenz (EFV) te krijgen, was er een hoger risico op hart- en vaatziekten (gebaseerd op Framingham- of QRISK-scores) in week 48 met TAF/FTC+DTG vergeleken met TDF/FTC/EFV, maar geen statistisch significant verschil in risico tussen TAF versus TDF binnen de DTG-armen. Uit deze studie bleek ook dat deelnemers die werden behandeld met TAF/FTC+DTG een hoger risico liepen op het ontwikkelen van diabetes type 2 dan deelnemers die werden behandeld met TDF/FTC+DTG (gebaseerd op QDiabetes-risicoscores).

We zijn tot op heden niet op de hoogte van enige klinische studie die volledig is uitgerust om ARV-regimes te vergelijken voor de toenemende populatie van oudere PLHIV, noch van enige studie die een mogelijke verandering in lipidenparameters, cardiovasculair risico of risico op diabetes type 2 geassocieerd met regime evalueert overstappen op BFTAF bij een oudere populatie. We stellen voor om een ​​open-label non-inferioriteit switch-onderzoek uit te voeren onder oudere PLHIV om deze kenniskloof aan te pakken.

HYPOTHESEN

1. Overschakelen van met virologisch onderdrukte, met HIV-1 geïnfecteerde oudere volwassenen (≥ 60 jaar) zonder voorafgaand bevestigd falen van de behandeling naar B/F/TAF is niet-inferieur aan het voortzetten van het huidige ARV-regime, zoals bepaald door het risico op het ontwikkelen van virologisch falen na 48 weken
2. Overschakelen naar B/F/TAF zal resulteren in een verhoogde BMD van de lumbale wervelkolom vergeleken met het blijven volgen van het huidige ARV-regime bij deze oudere populatie

PRIMAIRE DOELEN

1. Om de non-inferioriteit te evalueren van het overschakelen op B/F/TAF, in vergelijking met het handhaven van het huidige ARV-regime, bij hiv-1-positieve oudere volwassenen met virologische onderdrukking (≥ 60 jaar) zonder eerder bevestigd virologisch falen, zoals bepaald door hiv-1 RNA-polymerasekettingreactie (PCR) ≥ 50 kopieën/ml in week 48
2. Om het effect van B/F/TAF te evalueren ten opzichte van het handhaven van het huidige ARV-regime op de procentuele verandering in de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 48 weken, zoals gemeten met dual-energy X-ray absorptiometry (DXA)

STUDIE ONTWERP

Dit is een fase IV, multicenter, tweearmige, open-label, gerandomiseerde studie gedurende 48 weken, waarin de werkzaamheid en veiligheid worden beschreven van het overschakelen van het huidige ARV-regime naar B/F/TAF bij met virus onderdrukte, met hiv-1 geïnfecteerde oudere volwassenen (≥ 60 jaar) die gedurende ten minste 24 weken anticonceptiva hebben gebruikt en gedurende ten minste 12 weken virologische onderdrukking (HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml) hebben bereikt, zonder voorafgaand bevestigd virologisch falen. Deelnemers worden bij baseline gerandomiseerd om op hun ARV-regime van vóór inschrijving te blijven of over te schakelen naar B/F/TAF.

De studie vindt plaats op twee locaties in Kenia: Kenyatta National Hospital (KNH, het grootste onderwijs- en verwijzingsziekenhuis in Kenia), en Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, het grootste onderwijs- en verwijzingsziekenhuis in de Nyanza-regio van Kenia. ). De hiv-poliklinieken op deze locaties bieden momenteel ART aan meer dan 15.000 PLHIV's samen, waaronder meer dan 1.000 oudere patiënten op eerstelijns ART (van wie 85% op TDF/3TC NRTI-backbone in combinatie met DTG of EFV; er zijn momenteel geen patiënten op TAF of BIC).

Studiebezoeken vinden plaats bij screening, baseline en week 4, 12, 24, 36 en 48 (met een verlenging van 4 weken zoals vereist voor het bevestigen van HIV-1 RNA-niveaus binnen het momentopnamevenster van de FDA). HIV-1 RNA viral load wordt uitgevoerd bij de screening en in week 4, 12, 24 en 48. Als HIV-1 RNA ≥ 50 kopieën/ml is, zal ten minste 2 weken na het detecteerbare resultaat een herhalingstest worden uitgevoerd om virologisch falen te bevestigen. Als het herhaalde HIV-1 RNA-resultaat ≥ 50 kopieën/ml is, bevestigt dit protocolgedefinieerd virologisch falen (PDVF) en zullen genotypische resistentietesten worden uitgevoerd voor elke herhaalde virale belasting ≥ 500 kopieën/ml. DXA van de lumbale wervelkolom en de totale heup zal worden uitgevoerd bij baseline en in week 24 en 48 bij de BMD-monitoringpopulatie. Andere routineonderzoeken omvatten cluster van differentiatie 4 (CD4) telling, compleet bloedbeeld, serum creatinine (Cr), alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), HBsAg, nuchtere lipiden, nuchtere glucose en patiënttevredenheidsvragenlijsten (HIVTSQ). ).

Deelnemers worden bij baseline gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 met behulp van een door de computer gegenereerde randomisatiereeks om door te gaan met hun huidige ARV-regime of over te schakelen naar B/F/TAF.

STUDIE BEVOLKING

Aantal deelnemers en deelnemersselectie

De verwachte steekproefomvang is 516 deelnemers (258 per onderzoeksarm) die begonnen zijn met de studiebehandeling onder patiënten die ARV-therapie ondergaan gedurende ten minste 24 weken en geen voorafgaand virologisch falen (gedefinieerd als twee opeenvolgende hiv-1 RNA-virale ladingen ≥ 50 kopieën/ml gescheiden door ten minste 2 weken), met een virale belasting van < 50 kopieën/ml gedurende ten minste 12 weken, en in de leeftijd van 60 jaar of ouder. Patiënten met een voorgeschiedenis van het wijzigen van ARV-regimes om andere redenen dan falen van de behandeling, kunnen deelnemen aan het onderzoek als ze aan alle geschiktheidscriteria voldoen. We verwachten ongeveer 740 patiënten te screenen en 520 deelnemers in te schrijven om de steekproefomvang van 516 deelnemers in behandeling te bereiken. Er zijn momenteel meer dan 1.000 oudere patiënten op eerstelijns ARV-therapie op de twee onderzoekslocaties. Uitgaande van een virusonderdrukkingspercentage van 85% onder deze groep (MoH, 2019), zullen we ten minste 850 patiënten beschikbaar hebben voor screening om de steekproefomvang van 516 deelnemers voor behandeling in te schrijven. Het geschatte aantal inschrijvingen per studieplek is: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Deelnemers die bij KNH zijn ingeschreven, worden opgenomen in de BMD-monitoringpopulatie (na uitsluiting van deelnemers met reeds bestaande aandoeningen die de validiteit van BMD-schattingen waarschijnlijk verminderen).

De primaire analyses zullen alle deelnemers gebruiken in de intent-to-treat exposure (ITT-E) populatie, bestaande uit willekeurig toegewezen deelnemers die ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen.

Werving

Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit patiënten die routinematige poliklinische hiv-zorg krijgen op de twee onderzoekslocaties. In aanmerking komende deelnemers die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, ondergaan screeninglaboratoriumonderzoeken (HIV-1 RNA viral load, volledig bloedbeeld, AST, ALT, serum Cr en HBsAg).

Patiënten die na screeningonderzoeken aan alle geschiktheidscriteria voldoen, worden binnen 28 dagen na de screening in het onderzoek opgenomen. Tijdens het inschrijvingsbezoek worden de deelnemers gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om hun huidige ARV-regime voort te zetten of over te schakelen op B/F/TAF.

Deelnemers die zich inschrijven voor de studie bij KNH zullen de BMD-monitoringpopulatie vormen (na uitsluiting van deelnemers met reeds bestaande aandoeningen die de validiteit van BMD-schattingen waarschijnlijk verminderen), voor wie basislijn DXA voor totale heup en lumbale wervelkolom zal worden uitgevoerd.