BFTAF 노인 스위치 연구 (BFTAF)

배경

케냐는 약 150만 명이 HIV에 감염되어 전 세계에서 4번째로 많은 HIV 부담을 안고 있으며, 45-54세 연령대에서 가장 높은 유병률을 보입니다. PLHIV는 ART에 대한 조기 및 광범위한 접근으로 더 오래 살게 되므로 PLHIV 인구는 점점 더 고령화될 것입니다. 현재 케냐 국가 가이드라인과 세계보건기구 가이드라인은 TDF/3TC/DTG를 성인에게 선호되는 1차 요법으로 권장합니다. 이 요법은 효과적이며 단일 정제 요법으로 이용 가능하고 상대적으로 내약성이 좋으며 특히 젊은 인구에서 합리적인 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.

노인 인구 관리는 심혈관 질환, 신장 질환 및 뼈 질환을 포함한 여러 합병증의 존재로 인해 더욱 어렵습니다. TDF는 신부전 및 골다공증/골감소증을 모두 유발하는 것으로 알려져 있으며 기존의 신장 질환 또는 골다공증이 있는 환자에게는 권장되지 않습니다. 지침에서는 TDF를 시작하기 전에 신장 기능을 측정하고 신장 기능을 지속적으로 모니터링할 것을 권장합니다. 이는 신속한 항레트로바이러스 요법(ART) 개시에 대한 잠재적 장벽이며 자원이 제한된 환경에서 항상 사용 가능하거나 실현 가능한 것은 아닙니다. 골밀도 측정은 비용이 많이 들고 자원이 제한된 환경에서 일상적으로 수행되지 않으며 골다공증은 종종 골절 후에만 감지됩니다. 노인 환자는 TDF 사용에 금기 사항이 있을 가능성이 높지만 금기 사항이 있는 환자를 식별하는 것은 수행되지 않거나 비용이 많이 들고/또는 치료 지연을 초래할 수 있습니다. 현재 많은 국가에서 TDF의 대안은 아바카비르(ABC)로, 이는 노인 환자에게 특히 우려되는 심혈관 사건의 위험 증가와 관련이 있으며 B형 간염 바이러스(HBV)를 함께 치료하지 않는다는 단점이 있습니다. 전염병.

이론적 해석

테노포비르 알라페나미드(TAF)는 약동학이 TDF에 비해 훨씬 낮은 투여량과 감소된 신장 및 뼈 독성을 허용하는 TDF의 프로드러그이며 HBV 치료용으로도 승인되었습니다. TDF에서 TAF로의 전환은 골밀도 개선 및 골다공증 회복과 관련이 있습니다.

Bictegravir는 나이브 환자와 DTG/3TC/ABC에서 이미 바이러스가 억제된 환자에게 DTG보다 열등하지 않은 매우 효과적인 인테그라제 억제제입니다. 임상 시험에서 B/F/TAF는 DTG/3TC/ABC 또는 DTG, 엠트리시타빈(FTC) 및 TAF(DTG+FTC/TAF)로 구성된 요법과 비교했을 때 약물 관련 부작용 발생률이 더 낮은 것으로 나타났습니다. B/F/TAF는 다른 INSTI 공동 제형 알약보다 훨씬 작은 1일 1회 단일 정제 알약으로 환자에게 매력적일 수 있습니다. B/F/TAF의 이점은 모든 PLHIV에 중요하지만 특히 노인 인구에 중요합니다.

TAF, BIC 또는 DTG 사용과 관련된 증가된 체중 증가에 대한 새로운 데이터가 있으며, 이는 BFTAF로 치료한 PLHIV에 대한 심혈관 위험의 잠재적 증가 및 2형 당뇨병 발병에 대한 우려를 제기할 수 있습니다.

TDF는 지질 저하 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 총 콜레스테롤 대 고밀도 지단백질(HDL) 비율의 변화에는 차이 없이 TDF에서 TAF로의 전환으로 지질 매개변수 증가 사이에 연관성이 있습니다.

소규모 후향적 코호트 분석에서는 바이러스 억제 PLHIV를 TDF에서 TAF로 전환하는 것이 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 위험 점수 증가와 관련이 있지만 총 콜레스테롤 대 HDL 비율에는 변화가 없음을 발견했습니다. 이 연구의 주요 제한 사항은 비전환자의 비교 그룹을 포함하지 않았고 분석이 ASCVD 위험의 알려진 연령 결정 증가를 적절하게 통제했는지가 명확하지 않다는 것입니다. TDF에서 TAF로 PLHIV를 전환하는 또 다른 후향적 코호트 분석에서는 유사하게 저밀도 지단백질 대 HDL 비율의 증가 없이 지질 매개변수의 증가를 발견했습니다. ASCVD 위험 점수는 분석되지 않았습니다. TDF와 TAF 함유 요법으로 시작된 PLHIV를 비교하는 전향적 임상시험의 사후 분석에서 96주까지 TAF 부문에서 ASCVD 위험 점수가 작지만 상당히 크게 증가했지만 위험 범주 간의 변화에는 차이가 없었습니다.

ARV-naive PLHIV가 TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG 또는 TDF, FTC 및 efavirenz(EFV)의 조합을 받도록 무작위 배정된 ADVANCE 시험에서 심혈관 질환의 위험이 더 높았습니다(기반 프레이밍햄 또는 QRISK 점수) TDF/FTC/EFV와 비교하여 TAF/FTC+DTG를 사용하여 48주에 TDF/FTC/EFV와 비교했지만 DTG 부문 내에서 TAF와 TDF 사이의 위험에 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다. 이 연구는 또한 TAF/FTC+DTG로 치료받은 참가자가 TDF/FTC+DTG로 치료받은 참가자보다 제2형 당뇨병 발병 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다(QDiabetes 위험 점수 기준).

우리는 현재까지 증가하는 노인 PLHIV 인구에 대한 ARV 요법을 비교하기 위해 완전히 강화된 임상 시험을 알지 못하며 요법과 관련된 지질 매개변수, 심혈관 위험 또는 제2형 당뇨병 위험의 잠재적 변화를 평가하는 연구도 알지 못합니다. 노인 인구에서 BFTAF로 전환하십시오. 우리는 이러한 지식 격차를 해결하기 위해 노인 PLHIV에서 공개 라벨 비열등성 스위치 시험을 수행할 것을 제안합니다.

가설

1. 이전에 확인된 치료 실패가 없는 바이러스 억제된 HIV-1 감염 고령자(60세 이상)를 B/F/TAF로 전환하는 것은 48주까지 바이러스 실패가 발생할 위험에 의해 결정된 바와 같이 현재 ARV 요법을 지속하는 것보다 열등하지 않습니다.
2. B/F/TAF로 전환하면 이 노인 인구에서 현재 ARV 요법을 유지하는 것에 비해 요추 BMD가 증가합니다.

주요 목표

1. HIV-1에 의해 결정된 이전에 확인된 바이러스학적 실패가 없는 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 양성 노인 성인(60세 이상)에서 현재 ARV 요법을 유지하는 것과 비교하여 B/F/TAF로 전환하는 것이 비열등성을 평가하기 위함 48주차에 RNA 중합효소 연쇄 반응(PCR) ≥ 50 copies/ml
2. 이중 에너지 X선 흡광측정법(DXA)으로 측정한 48주 후 요추 골밀도(BMD)의 백분율 변화에 대한 현재 ARV 요법 유지에 대한 B/F/TAF의 효과를 평가하기 위해

연구 설계

이것은 바이러스 억제된 HIV-1 감염 노인에서 현재 ARV 요법에서 B/F/TAF로 전환하는 효능과 안전성을 설명하는 48주에 걸친 4상, 다기관, 2군, 공개 라벨, 무작위 시험입니다. (≥ 60세) 최소 24주 동안 ART를 사용했고 최소 12주 동안 바이러스 억제(HIV-1 RNA < 50 copies/ml)를 달성했으며 이전에 확인된 바이러스학적 실패가 없었습니다. 참가자는 등록 전 ARV 요법을 유지하거나 B/F/TAF로 전환하기 위해 기준선에서 무작위 배정됩니다.

이 연구는 케냐의 두 곳에서 진행됩니다: 케냐타 국립 병원(KNH, 케냐에서 가장 큰 교육 및 위탁 병원), Jaramogi Oginga Odinga 교육 및 위탁 병원(JOOTRH, 케냐 Nyanza 지역에서 가장 큰 교육 및 위탁 병원) ). 이 사이트의 외래 환자 HIV 클리닉은 현재 1차 ART에 있는 1,000명 이상의 노인 환자를 포함하여 결합된 15,000명 이상의 PLHIV에 ART를 제공합니다(그 중 85%는 DTG 또는 EFV와 결합된 TDF/3TC NRTI 백본에 있으며, 현재 TAF에 있는 환자는 없습니다. 또는 BIC).

연구 방문은 스크리닝, 기준선 및 4주, 12주, 24주, 36주 및 48주(FDA 스냅샷 창 내에서 HIV-1 RNA 수준을 확인하는 데 필요한 4주 연장 포함)에 실시됩니다. HIV-1 RNA 바이러스 로드는 스크리닝 및 4주, 12주, 24주 및 48주차에 수행됩니다. HIV-1 RNA가 ≥ 50 copies/ml인 경우 검출 가능한 결과 후 최소 2주 후에 반복 테스트를 수행하여 바이러스학적 실패를 확인합니다. 반복 HIV-1 RNA 결과가 ≥ 50 copies/ml인 경우 이는 프로토콜 정의 바이러스학적 실패(PDVF)를 확인하고 유전형 저항성 검사는 반복 바이러스 부하 ≥ 500 copies/ml에 대해 수행됩니다. 요추 및 총 고관절의 DXA는 BMD 모니터링 모집단 중에서 기준선 및 24주 및 48주차에 수행됩니다. 다른 일상적인 연구 조사에는 분화 4(CD4) 수, 전체 혈구 수, 혈청 크레아티닌(Cr), 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), HBsAg, 공복 지질, 공복 혈당 및 환자 만족도 설문지(HIVTSQ)가 포함됩니다. ).

참가자는 컴퓨터 생성 무작위 순서를 사용하여 기준선에서 1:1 비율로 무작위 배정되어 현재 ARV 요법을 계속하거나 B/F/TAF로 전환합니다.

연구 인구

참가자 수 및 참가자 선정

예상 샘플 크기는 최소 24주 동안 ARV 요법을 받는 환자 중 연구 치료를 시작한 516명의 참가자(연구 부문당 258명)이며 이전의 바이러스학적 실패(2회 연속 HIV-1 RNA 바이러스 로드가 50 copies/ml 이상으로 정의됨) 최소 2주), 바이러스 부하가 최소 12주 동안 < 50 copies/ml이고 60세 이상인 경우. 치료 실패 이외의 이유로 ARV 요법을 변경한 이력이 있는 환자는 모든 자격 기준을 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있습니다. 약 740명의 환자를 선별하고 520명의 참가자를 등록하여 516명의 치료 참가자 샘플 크기를 달성할 것으로 예상합니다. 현재 1,000명 이상의 노인 환자가 두 연구 사이트에서 1차 ARV 요법을 받고 있습니다. 이 그룹(MoH, 2019)에서 바이러스 억제율을 85%로 가정하면, 샘플 크기 516명을 치료에 등록하기 위해 스크리닝에 사용할 수 있는 최소 850명의 환자가 있을 것입니다. 연구 기관당 예상 등록 수는 다음과 같습니다: KNH, 330; 주트, 190.

KNH에 등록된 참가자는 BMD 모니터링 모집단에 포함됩니다(BMD 추정치의 유효성을 감소시킬 가능성이 있는 기존 조건이 있는 참가자를 제외한 후).

1차 분석은 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받는 무작위로 배정된 참가자로 구성된 ITT-E(intent-to-treat exposure) 모집단의 모든 참가자를 사용합니다.

신병 모집

참가자는 두 연구 사이트에서 일상적인 외래 환자 HIV 치료를 받는 환자 중에서 모집됩니다. 서면 동의서를 제공하는 적격 참가자는 검사 실험실 조사(HIV-1 RNA 바이러스 부하, 전체 혈구 수, AST, ALT, 혈청 Cr 및 HBsAg)를 받게 됩니다.

스크리닝 조사 후 모든 적격성 기준을 충족하는 환자는 스크리닝 후 28일 이내에 연구에 등록됩니다. 등록 방문 동안 참가자는 현재 ARV 요법을 계속하거나 B/F/TAF로 전환하기 위해 1:1 비율로 무작위 배정됩니다.

KNH에서 연구에 등록하는 참가자는 (BMD 추정치의 타당성을 감소시킬 가능성이 있는 기존 조건이 있는 참가자를 제외한 후) BMD 모니터링 모집단을 구성하며, 기준선 전체 고관절 및 요추 DXA가 수행될 것입니다.