BFTAF Ældre Switch Study (BFTAF)

BAGGRUND

Kenya har den fjerdestørste byrde af hiv globalt med tæt på 1,5 millioner mennesker, der lever med hiv, med den højeste forekomst set i aldersgruppen 45-54 år. Da PLHIV lever længere med tidlig og bredere adgang til ART, vil vi have en stadig mere aldrende befolkning af PLHIV. De nuværende Kenyas nationale retningslinjer og retningslinjer fra Verdenssundhedsorganisationen anbefaler TDF/3TC/DTG som den foretrukne førstelinjebehandling for voksne. Dette regime er effektivt, tilgængeligt som et enkelt-tablet-regime, er relativt veltolereret og har en rimelig sikkerhedsprofil, især i yngre populationer.

Håndtering af ældre populationer er mere udfordrende på grund af tilstedeværelsen af ​​flere komorbiditeter, herunder hjerte-kar-sygdomme, nyresygdomme og knoglesygdomme. TDF er kendt for at forårsage både nyreinsufficiens og osteoporose/osteopeni, og anbefales ikke til patienter med allerede eksisterende nyresygdom eller osteoporose. Retningslinjer anbefaler måling af nyrefunktionen før påbegyndelse af TDF og løbende monitorering af nyrefunktionen, som er en potentiel barriere for hurtig påbegyndelse af antiretroviral terapi (ART) og ikke altid er tilgængelig eller gennemførlig i ressourcebegrænsede omgivelser. Måling af knoglemineraltæthed er dyr og udføres ikke rutinemæssigt i ressourcebegrænsede omgivelser, og osteoporose opdages ofte først efter et brud. Ældre patienter er mere tilbøjelige til at have kontraindikationer til brugen af ​​TDF, men at identificere dem med kontraindikationer er enten ikke gjort eller er dyrt og/eller kan resultere i en forsinkelse i behandlingen. Det nuværende alternativ til TDF i mange lande er abacavir (ABC), som er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser, der er et særligt problem for ældre patienter, og som har den ulempe, at det ikke behandler hepatitis B-virus (HBV) samtidig. infektion.

RATIONAL

Tenofovir alafenamid (TAF) er et prodrug af TDF, hvis farmakokinetik tillader meget lavere dosering og reduceret nyre- og knogletoksicitet sammenlignet med TDF, og det er også godkendt til behandling af HBV. Skift fra TDF til TAF er blevet forbundet med forbedring af knoglemineraltæthed og reversion af osteoporose.

Bictegravir er en yderst effektiv integrasehæmmer, som ikke er ringere end DTG til naive patienter og dem, der allerede er viralt undertrykt på DTG/3TC/ABC. Kliniske forsøg har også vist lavere forekomster af lægemiddelrelaterede bivirkninger med B/F/TAF sammenlignet med DTG/3TC/ABC eller sammenlignet med et regime, der omfatter DTG, emtricitabin (FTC) og TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF er en enkelt-tablet én gang dagligt pille, der er meget mindre end andre INSTI co-formulerede piller, et faktum, der kan være attraktivt for patienter. Fordelene ved B/F/TAF er vigtige for alle PLHIV, men især for den ældre befolkning.

Der er nye data om øget vægtøgning forbundet med brug af TAF, BIC eller DTG, hvilket kan give anledning til bekymring om en potentiel stigning i kardiovaskulær risiko og udvikling af type 2-diabetes for PLHIV behandlet med BFTAF.

TDF er kendt for at have lipidsænkende effekter, og der er en sammenhæng mellem stigende lipidparametre med et skift fra TDF til TAF, uden forskel i ændring i forholdet mellem total kolesterol og high-density lipoprotein (HDL).

En lille retrospektiv kohorteanalyse viste, at skift af viralt undertrykt PLHIV fra TDF til TAF var forbundet med en stigning i risikoscore for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), men der var ingen ændring i forholdet mellem total kolesterol og HDL. En væsentlig begrænsning af denne undersøgelse var, at den ikke omfattede en sammenligningsgruppe af ikke-switchere, og det er ikke klart, at analysen var tilstrækkeligt kontrolleret for den kendte aldersbestemte stigning i ASCVD-risiko. En anden retrospektiv kohorteanalyse af skift af PLHIV fra TDF til TAF fandt tilsvarende en stigning i lipidparametre uden en stigning i forholdet mellem lavdensitetslipoprotein og HDL; ASCVD-risikoscore blev ikke analyseret. En post-hoc-analyse af et prospektivt forsøg, der sammenlignede PLHIV påbegyndt på TDF vs TAF-holdige regimer, fandt en lille, men signifikant større stigning i ASCVD-risikoscore i TAF-armen i uge 96, dog var der ingen forskel i ændringer mellem risikokategorier.

I ADVANCE-studiet, hvor ARV-naive PLHIV blev randomiseret til at modtage enten TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG eller en kombination af TDF, FTC og efavirenz (EFV), var der en højere risiko for kardiovaskulær sygdom (baseret på Framingham eller QRISK-score) i uge 48 med TAF/FTC+DTG sammenlignet med TDF/FTC/EFV, men ingen statistisk signifikant forskel i risiko mellem TAF vs TDF inden for DTG-armene. Denne undersøgelse fandt også, at deltagere behandlet med TAF/FTC+DTG havde højere risiko for at udvikle type 2-diabetes end deltagere behandlet med TDF/FTC+DTG (baseret på QDiabetes risikoscore).

Vi er ikke bekendt med noget klinisk forsøg til dato, der har været fuldt udstyret til at sammenligne ARV-regimer for den stigende population af ældre PLHIV, og heller ikke om nogen undersøgelse, der evaluerer en potentiel ændring i lipidparametre, kardiovaskulær risiko eller risiko for type 2-diabetes forbundet med regimen skifte til BFTAF i en ældre befolkning. Vi foreslår at gennemføre et åbent non-inferiority switch-forsøg blandt ældre PLHIV for at afhjælpe denne videnskløft.

HYPOTESER

1. Skift af virologisk undertrykte HIV-1-inficerede ældre voksne (≥ 60 år) uden tidligere bekræftet behandlingssvigt til B/F/TAF er ikke ringere end fortsat nuværende ARV-regime, bestemt af risikoen for at udvikle virologisk svigt efter 48 uger
2. Skift til B/F/TAF vil resultere i øget BMD i lændehvirvelsøjlen i forhold til at forblive på nuværende ARV-regime blandt denne ældre befolkning

PRIMÆRE MÅL

1. At evaluere non-inferioriteten ved at skifte til B/F/TAF sammenlignet med at opretholde det nuværende ARV-regime hos virologisk undertrykte HIV-1 positive ældre voksne (≥ 60 år) uden forudgående bekræftet virologisk svigt, som bestemt af HIV-1 RNA-polymerasekædereaktion (PCR) ≥ 50 kopier/ml i uge 48
2. For at evaluere effekten af ​​B/F/TAF i forhold til opretholdelse af det nuværende ARV-regime på procentvis ændring i lændehvirvelsøjlens knoglemineraltæthed (BMD) efter 48 uger målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA)

STUDERE DESIGN

Dette er et fase IV, multicenter, to-armet, åbent, randomiseret, randomiseret forsøg over 48 uger, der beskriver effektiviteten og sikkerheden ved at skifte fra nuværende ARV-regime til B/F/TAF hos viralt undertrykte HIV-1-inficerede ældre voksne (≥ 60 år) som har været på ART i mindst 24 uger og har opnået virologisk suppression (HIV-1 RNA < 50 kopier/ml) i mindst 12 uger, uden forudgående bekræftet virologisk svigt. Deltagerne vil blive randomiseret ved baseline for at forblive på deres ARV-regime før tilmelding eller skifte til B/F/TAF.

Undersøgelsen vil finde sted på to steder i Kenya: Kenyatta National Hospital (KNH, det største undervisnings- og henvisningshospital i Kenya) og Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, det største undervisnings- og henvisningshospital i Nyanza-regionen i Kenya ). De ambulante hiv-klinikker på disse steder leverer i øjeblikket ART til over 15.000 PLHIV kombineret, herunder over 1.000 ældre patienter på førstelinje-ART (hvoraf 85 % er på TDF/3TC NRTI-rygrad kombineret med enten DTG eller EFV; ingen patienter er i øjeblikket på TAF eller BIC).

Studiebesøg vil finde sted ved screening, baseline og uge 4, 12, 24, 36 og 48 (med en 4-ugers forlængelse efter behov for at bekræfte HIV-1 RNA niveauer inden for FDA snapshot vinduet). HIV-1 RNA viral load vil blive udført ved screening og uge 4, 12, 24 og 48. Hvis HIV-1 RNA er ≥ 50 kopier/ml, udføres en gentagelsestest mindst 2 uger efter det påviselige resultat for at bekræfte virologisk svigt. Hvis det gentagne HIV-1 RNA-resultat er ≥ 50 kopier/ml, bekræfter dette protokoldefineret virologisk svigt (PDVF), og genotypisk resistenstestning vil blive udført for enhver gentagen viral belastning ≥ 500 kopier/ml. DXA af lændehvirvelsøjlen og total hofte vil blive udført ved baseline og uge 24 og 48 blandt BMD-monitorpopulationen. Andre rutineundersøgelser vil omfatte cluster of differentiation 4 (CD4) tælling, komplet blodtælling, serum kreatinin (Cr), alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), HBsAg, fastende lipider, fastende glukose og patienttilfredshedsspørgeskemaer (HIVTSQ) ).

Deltagerne vil blive randomiseret ved baseline i et 1:1-forhold ved hjælp af en computergenereret randomiseringssekvens for enten at fortsætte med deres nuværende ARV-regime eller skifte til B/F/TAF.

STUDIEBEFOLKNING

Antal deltagere og deltagervalg

Den forventede prøvestørrelse er 516 deltagere (258 pr. undersøgelsesarm) startet i undersøgelsesbehandling blandt patienter i ARV-behandling i mindst 24 uger og ingen tidligere virologisk svigt (defineret som to på hinanden følgende HIV-1 RNA-virusbelastninger ≥ 50 kopier/ml adskilt af mindst 2 uger), med en virusmængde på < 50 kopier/ml i mindst 12 uger og i alderen 60 år eller derover. Patienter, der tidligere har ændret ARV-regimer af andre årsager end behandlingssvigt, kan deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder alle berettigelseskriterier. Vi forventer at screene cirka 740 patienter og tilmelde 520 deltagere for at opnå stikprøvestørrelsen på 516 deltagere i behandling. Der er i øjeblikket over 1.000 ældre patienter i førstelinjes ARV-behandling på de to undersøgelsessteder. Forudsat en viral suppressionsrate på 85 % blandt denne gruppe (MoH, 2019), vil vi have mindst 850 patienter til rådighed for screening for at tilmelde prøvestørrelsen 516 deltagere til behandling. Den estimerede optagelse pr. studiested er: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Deltagere, der er tilmeldt KNH, vil indgå i BMD-overvågningspopulationen (efter at have ekskluderet deltagere med allerede eksisterende forhold, som sandsynligvis vil mindske validiteten af ​​BMD-estimater).

De primære analyser vil bruge alle deltagere i den intent-to-treat-eksponerede (ITT-E) population, bestående af tilfældigt tildelte deltagere, som modtager mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet.

Rekruttering

Deltagerne vil blive rekrutteret fra patienter, der modtager rutinemæssig ambulant hiv-behandling på de to undersøgelsessteder. Kvalificerede deltagere, der giver skriftligt informeret samtykke, vil gennemgå screening laboratorieundersøgelser (HIV-1 RNA viral belastning, fuldstændig blodtælling, AST, ALT, serum Cr og HBsAg).

Patienter, der opfylder alle berettigelseskriterier efter screeningsundersøgelser, vil blive tilmeldt undersøgelsen inden for 28 dage efter screeningen. Under tilmeldingsbesøget vil deltagerne blive randomiseret i et 1:1-forhold for at fortsætte deres nuværende ARV-regime eller skifte til B/F/TAF.

Deltagere, der tilmelder sig undersøgelsen på KNH, vil udgøre BMD-monitoreringspopulationen (efter at have ekskluderet deltagere med allerede eksisterende tilstande, der sandsynligvis vil reducere validiteten af ​​BMD-estimater), for hvem baseline total hofte- og lændehvirvel DXA vil blive udført.