Badanie BFTAF dotyczące zmiany osób w podeszłym wieku (BFTAF)

TŁO

Kenia jest czwartym co do wielkości obciążeniem HIV na świecie, z blisko 1,5 miliona ludzi żyjących z HIV, z najwyższą częstością występowania w grupie wiekowej 45-54 lata. Ponieważ osoby zarażone wirusem HIV żyją dłużej przy wczesnym i szerszym dostępie do ART, będziemy mieć coraz bardziej starzejącą się populację osób zarażonych wirusem HIV. Aktualne krajowe wytyczne Kenii i wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia zalecają TDF/3TC/DTG jako preferowany schemat pierwszego rzutu u dorosłych. Ten schemat jest skuteczny, dostępny w postaci pojedynczej tabletki, stosunkowo dobrze tolerowany i ma rozsądny profil bezpieczeństwa, szczególnie w młodszych populacjach.

Zarządzanie starszymi populacjami jest trudniejsze ze względu na obecność wielu chorób współistniejących, w tym chorób układu krążenia, chorób nerek i chorób kości. Wiadomo, że TDF powoduje zarówno niewydolność nerek, jak i osteoporozę/osteopenię i nie jest zalecany pacjentom z istniejącą wcześniej chorobą nerek lub osteoporozą. Wytyczne zalecają pomiar czynności nerek przed rozpoczęciem TDF i stałe monitorowanie czynności nerek, co stanowi potencjalną barierę dla szybkiego rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej (ART) i nie zawsze jest dostępne lub wykonalne w warunkach ograniczonych zasobów. Pomiar gęstości mineralnej kości jest kosztowny i nie jest rutynowo przeprowadzany w warunkach ograniczonych zasobów, a osteoporozę często wykrywa się dopiero po złamaniu. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na przeciwwskazania do stosowania TDF, ale identyfikacja osób z przeciwwskazaniami albo nie jest wykonywana, albo jest kosztowna i/lub może skutkować opóźnieniem leczenia. Obecną alternatywą dla TDF w wielu krajach jest abakawir (ABC), który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co stanowi szczególny problem dla pacjentów w podeszłym wieku, i ma tę wadę, że nie leczy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) współistniejącego infekcja.

RACJONALNE UZASADNIENIE

Alafenamid tenofowiru (TAF) jest prolekiem TDF, którego farmakokinetyka pozwala na znacznie mniejsze dawkowanie i mniejszą toksyczność nerkową i kostną w porównaniu z TDF, a także jest dopuszczony do leczenia HBV. Przejście z TDF na TAF wiązało się z poprawą gęstości mineralnej kości i cofnięciem się osteoporozy.

Biktegrawir jest wysoce skutecznym inhibitorem integrazy, który nie jest gorszy od DTG u pacjentów dotychczas nieleczonych i tych, u których uzyskano już supresję wirusa na DTG/3TC/ABC. Badania kliniczne wykazały również niższy odsetek działań niepożądanych związanych z lekiem w przypadku stosowania B/F/TAF w porównaniu z DTG/3TC/ABC lub w porównaniu ze schematem obejmującym DTG, emtrycytabinę (FTC) i TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF to pojedyncza tabletka przyjmowana raz dziennie, która jest znacznie mniejsza niż inne pigułki współtworzone przez INSTI, co może być atrakcyjne dla pacjentów. Zalety B/F/TAF są ważne dla wszystkich osób zarażonych wirusem HIV, ale szczególnie dla populacji osób starszych.

Pojawiają się dane dotyczące zwiększonego przyrostu masy ciała związanego ze stosowaniem TAF, BIC lub DTG, co może budzić obawy co do potencjalnego wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego i rozwoju cukrzycy typu 2 w przypadku PLHIV leczonego BFTAF.

Wiadomo, że TDF ma działanie obniżające poziom lipidów i istnieje związek między zwiększeniem parametrów lipidowych przy przejściu z TDF na TAF, bez różnicy w zmianie stosunku cholesterolu całkowitego do lipoprotein o dużej gęstości (HDL).

Niewielka retrospektywna analiza kohortowa wykazała, że ​​zamiana wirusa PLHIV z supresją wirusa z TDF na TAF była związana ze wzrostem ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD), jednak nie nastąpiła zmiana stosunku cholesterolu całkowitego do HDL. Głównym ograniczeniem tego badania było to, że nie obejmowało ono grupy porównawczej osób nie przestawiających leczenia i nie jest jasne, czy analiza była odpowiednio kontrolowana pod kątem znanego, zależnego od wieku wzrostu ryzyka ASCVD. Inna retrospektywna analiza kohortowa zmiany PLHIV z TDF na TAF podobnie wykazała wzrost parametrów lipidowych bez wzrostu stosunku lipoprotein o małej gęstości do HDL; Nie analizowano oceny ryzyka ASCVD. Analiza post-hoc prospektywnego badania porównującego PLHIV rozpoczętego na TDF ze schematami zawierającymi TAF wykazała niewielki, ale znacznie większy wzrost oceny ryzyka ASCVD w ramieniu TAF do 96. tygodnia, jednak nie było różnicy w zmianach między kategoriami ryzyka.

W badaniu ADVANCE, w którym osoby zakażone wirusem HIV, które nie otrzymywały wcześniej leków przeciwretrowirusowych, były losowo przydzielane do grup otrzymujących TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG lub połączenie TDF, FTC i efawirenzu (EFV), występowało większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (na podstawie Framingham lub QRISK) w 48. tygodniu z TAF/FTC+DTG w porównaniu z TDF/FTC/EFV, ale bez statystycznie istotnej różnicy w ryzyku między TAF a TDF w ramionach DTG. Badanie to wykazało również, że uczestnicy leczeni TAF/FTC+DTG byli bardziej narażeni na rozwój cukrzycy typu 2 niż uczestnicy leczeni TDF/FTC+DTG (na podstawie oceny ryzyka QDiabetes).

Nie są nam znane żadne badania kliniczne, które miałyby pełną moc porównawczą schematów leczenia ARV w rosnącej populacji osób starszych z zakażeniem wirusem HIV, ani żadne badanie oceniające potencjalną zmianę parametrów lipidowych, ryzyka sercowo-naczyniowego lub ryzyka cukrzycy typu 2 związanego ze schematem leczenia. przejść na BFTAF w populacji osób w podeszłym wieku. Proponujemy przeprowadzenie otwartej próby zmiany równoważności wśród osób starszych z wirusem HIV, aby wypełnić tę lukę w wiedzy.

HIPOTEZY

1. Zmiana wirusa HIV-1 u osób w podeszłym wieku (≥ 60 lat), u których wcześniej nie potwierdzono niepowodzenia leczenia, na B/F/TAF nie jest gorsza od kontynuacji aktualnego schematu ARV, co określono na podstawie ryzyka niepowodzenia wirusologicznego do 48 tygodni
2. Zmiana na B/F/TAF spowoduje zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego w stosunku do pozostania na obecnym schemacie ARV wśród tej starszej populacji

CELE NAJWAŻNIEJSZE

1. Ocena równoważności zmiany na B/F/TAF w porównaniu z utrzymaniem obecnego schematu ARV u dorosłych osób w podeszłym wieku (≥ 60 lat) z supresją wirusa HIV-1 bez potwierdzonego wcześniej niepowodzenia wirusologicznego, na podstawie testu HIV-1 Reakcja łańcuchowa polimerazy RNA (PCR) ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu
2. Ocena wpływu B/F/TAF w porównaniu z utrzymaniem aktualnego schematu ARV na procentową zmianę gęstości mineralnej kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego po 48 tygodniach mierzonej metodą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA)

PROJEKT BADANIA

Jest to wieloośrodkowe, dwuramienne, otwarte, randomizowane badanie fazy IV, trwające 48 tygodni, opisujące skuteczność i bezpieczeństwo zmiany obecnego schematu leczenia ARV na B/F/TAF u osób starszych zakażonych wirusem HIV-1 z supresją wirusa (≥ 60 lat), którzy stosowali ART przez co najmniej 24 tygodnie i osiągnęli supresję wirusologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml) przez co najmniej 12 tygodni, bez wcześniejszego potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni na początku badania, aby pozostali na swoim schemacie ARV przed rejestracją lub przeszli na B/F/TAF.

Badanie odbędzie się w dwóch ośrodkach w Kenii: Kenyatta National Hospital (KNH, największy szpital dydaktyczny i referencyjny w Kenii) oraz Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, największy szpital dydaktyczny i referencyjny w regionie Nyanza w Kenii ). Ambulatoryjne kliniki HIV w tych ośrodkach zapewniają obecnie ART łącznie ponad 15 000 osób zakażonych wirusem HIV, w tym ponad 1000 pacjentów w podeszłym wieku poddawanych pierwszej linii ART (85% z nich jest na szkielecie TDF/3TC NRTI w połączeniu z DTG lub EFV; żaden pacjent nie jest obecnie na TAF lub BIK).

Wizyty studyjne będą odbywać się podczas badań przesiewowych, na początku badania oraz w 4, 12, 24, 36 i 48 tygodniu (z 4-tygodniowym przedłużeniem wymaganym do potwierdzenia poziomów RNA HIV-1 w oknie migawki FDA). Miano wirusa HIV-1 RNA zostanie wykonane podczas badania przesiewowego oraz w 4, 12, 24 i 48 tygodniu. Jeśli RNA HIV-1 wynosi ≥ 50 kopii/ml, powtórzenie testu zostanie przeprowadzone co najmniej 2 tygodnie po uzyskaniu wykrywalnego wyniku w celu potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Jeśli powtórny wynik HIV-1 RNA wynosi ≥ 50 kopii/ml, potwierdza to zdefiniowane w protokole niepowodzenie wirusologiczne (PDVF), a badanie oporności genotypowej zostanie przeprowadzone dla każdego powtórnego miana wirusa ≥ 500 kopii/ml. DXA kręgosłupa lędźwiowego i całego biodra zostanie przeprowadzona na początku badania oraz w 24. i 48. tygodniu wśród populacji monitorującej BMD. Inne rutynowe badania badawcze obejmują liczbę klastrów różnicowania 4 (CD4), pełną morfologię krwi, stężenie kreatyniny w surowicy (Cr), aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST), HBsAg, lipidy na czczo, glukozę na czczo i kwestionariusze satysfakcji pacjenta (HIVTSQ ).

Uczestnicy zostaną przydzieleni losowo na początku badania w stosunku 1:1 przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji randomizacji, aby kontynuować dotychczasowy schemat ARV lub przejść na B/F/TAF.

BADANA POPULACJA

Liczba uczestników i wybór uczestników

Przewidywana wielkość próby to 516 uczestników (258 na ramię badania) rozpoczętych w badaniu wśród pacjentów leczonych ARV przez co najmniej 24 tygodnie i bez wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako dwa kolejne miana wirusa HIV-1 RNA ≥ 50 kopii/ml oddzielone co najmniej 2 tygodnie), z wiremią < 50 kopii/ml przez co najmniej 12 tygodni oraz w wieku 60 lat lub starszym. Pacjenci, którzy w przeszłości zmieniali schematy leczenia ARV z przyczyn innych niż niepowodzenie leczenia, mogą wziąć udział w badaniu, jeśli spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne. Przewidujemy przebadanie około 740 pacjentów i włączenie 520 uczestników, aby osiągnąć wielkość próby 516 uczestników na leczeniu. Obecnie ponad 1000 pacjentów w podeszłym wieku jest poddawanych terapii pierwszego rzutu ARV w dwóch ośrodkach badawczych. Zakładając, że wśród tej grupy wskaźnik supresji wirusa wynosi 85% (Ministerstwo Zdrowia, 2019), będziemy mieć co najmniej 850 pacjentów dostępnych do badań przesiewowych w celu zapisania próby liczącej 516 uczestników na leczenie. Szacowana liczba zapisów na ośrodek badawczy wynosi: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Uczestnicy zapisani do KNH zostaną włączeni do populacji monitorującej BMD (po wykluczeniu uczestników z wcześniej istniejącymi schorzeniami, które mogą zmniejszyć ważność szacunków BMD).

W analizach pierwotnych wykorzystani zostaną wszyscy uczestnicy populacji, która miała zamiar leczyć (ITT-E), składająca się z losowo przypisanych uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.

Rekrutacja

Uczestnicy będą rekrutowani spośród pacjentów, którzy otrzymują rutynową ambulatoryjną opiekę nad HIV w dwóch ośrodkach badawczych. Kwalifikujący się uczestnicy, którzy wyrażą pisemną świadomą zgodę, zostaną poddani przesiewowym badaniom laboratoryjnym (miano wirusa HIV-1 RNA, pełna morfologia krwi, AST, ALT, Cr w surowicy i HBsAg).

Pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria kwalifikacyjne po badaniach przesiewowych, zostaną włączeni do badania w ciągu 28 dni od badania przesiewowego. Podczas wizyty rekrutacyjnej uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, aby kontynuować dotychczasowy schemat leczenia ARV lub przejść na B/F/TAF.

Uczestnicy, którzy włączą się do badania w KNH, będą stanowić populację monitorującą BMD (po wyłączeniu uczestników z wcześniej istniejącymi schorzeniami, które mogą zmniejszyć trafność szacunków BMD), dla których zostanie wykonana wyjściowa całkowita DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego.