BFTAF Elderly Switch Study (BFTAF)

BAKGRUNN

Kenya har den fjerde største byrden av HIV globalt med nærmere 1,5 millioner mennesker som lever med HIV, med den høyeste forekomsten sett i aldersgruppen 45-54 år. Ettersom PLHIV lever lenger med tidlig og bredere tilgang til ART, vil vi ha en stadig mer aldrende befolkning av PLHIV. De nåværende Kenyas nasjonale retningslinjer og retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon anbefaler TDF/3TC/DTG som det foretrukne førstelinjeregimet for voksne. Dette regimet er effektivt, tilgjengelig som enkelttablettregime, er relativt godt tolerert og har en rimelig sikkerhetsprofil, spesielt hos yngre populasjoner.

Håndtering av eldre populasjoner er mer utfordrende på grunn av tilstedeværelsen av flere komorbiditeter, inkludert hjerte- og karsykdommer, nyresykdom og bensykdom. TDF er kjent for å forårsake både nyresvikt og osteoporose/osteopeni, og anbefales ikke for pasienter med eksisterende nyresykdom eller osteoporose. Retningslinjer anbefaler måling av nyrefunksjonen før initiering av TDF og kontinuerlig overvåking av nyrefunksjonen, som er en potensiell barriere for rask initiering av antiretroviral terapi (ART) og ikke alltid er tilgjengelig eller mulig i ressursbegrensede omgivelser. Måling av beinmineraltetthet er kostbart og utføres ikke rutinemessig i ressursbegrensede omgivelser, og osteoporose oppdages ofte først etter et brudd. Eldre pasienter har større sannsynlighet for å ha kontraindikasjoner for bruk av TDF, men identifisering av de med kontraindikasjoner er enten ikke gjort eller er kostbart og/eller kan føre til en forsinkelse i behandlingen. Det nåværende alternativet til TDF i mange land er abakavir (ABC), som er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser som er en spesiell bekymring for eldre pasienter, og har den ulempen at det ikke behandler hepatitt B-virus (HBV) samtidig. infeksjon.

RASIONAL

Tenofoviralafenamid (TAF) er et prodrug av TDF hvis farmakokinetikk tillater mye lavere dosering og redusert nyre- og bentoksisitet sammenlignet med TDF, og er også godkjent for behandling av HBV. Bytte fra TDF til TAF har vært assosiert med forbedring i beinmineraltetthet og reversering av osteoporose.

Bictegravir er en svært effektiv integrasehemmer som ikke er dårligere enn DTG for naive pasienter og de som allerede er viralt undertrykt på DTG/3TC/ABC. Kliniske studier har også vist lavere forekomst av legemiddelrelaterte bivirkninger med B/F/TAF sammenlignet med DTG/3TC/ABC eller sammenlignet med et regime som omfatter DTG, emtricitabin (FTC) og TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF er en enkelttablett en gang daglig pille som er mye mindre enn andre INSTI-samformulerte piller, et faktum som kan være attraktivt for pasienter. Fordelene med B/F/TAF er viktige for all PLHIV, men spesielt for den eldre befolkningen.

Det er nye data om økt vektøkning assosiert med bruk av TAF, BIC eller DTG, noe som kan skape bekymring for en potensiell økning i kardiovaskulær risiko og utvikling av type 2 diabetes for PLHIV behandlet med BFTAF.

TDF er kjent for å ha lipidsenkende effekter og det er en assosiasjon mellom økende lipidparametere ved bytte fra TDF til TAF, uten forskjell i endring i totalkolesterol til høydensitetslipoprotein (HDL)-forhold.

En liten retrospektiv kohortanalyse fant at bytte av viralt undertrykt PLHIV fra TDF til TAF var assosiert med en økning i aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), men det var ingen endring i totalkolesterol til HDL-forholdet. En viktig begrensning ved denne studien var at den ikke inkluderte en sammenligningsgruppe av ikke-byttere, og det er ikke klart at analysen var tilstrekkelig kontrollert for den kjente aldersbestemte økningen i ASCVD-risiko. En annen retrospektiv kohortanalyse av bytte av PLHIV fra TDF til TAF fant på samme måte en økning i lipidparametre uten en økning i forholdet mellom lavdensitetslipoprotein og HDL; ASCVD-risikoscore ble ikke analysert. En post-hoc-analyse av en prospektiv studie som sammenlignet PLHIV initiert på TDF vs TAF-holdige regimer fant en liten, men signifikant større økning i ASCVD-risikoscore i TAF-armen innen uke 96, men det var ingen forskjell i endringer mellom risikokategorier.

I ADVANCE-studien, der ARV-naive PLHIV ble randomisert til å motta enten TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG eller en kombinasjon av TDF, FTC og efavirenz (EFV), var det høyere risiko for hjerte- og karsykdommer (basert på Framingham- eller QRISK-score) ved uke 48 med TAF/FTC+DTG sammenlignet med TDF/FTC/EFV, men ingen statistisk signifikant forskjell i risiko mellom TAF vs TDF innenfor DTG-armene. Denne studien fant også at deltakere behandlet med TAF/FTC+DTG hadde høyere risiko for å utvikle type 2-diabetes enn deltakere behandlet med TDF/FTC+DTG (basert på QDiabetes-risikoscore).

Vi er ikke kjent med noen kliniske studier til dags dato som har vært fullt utstyrt for å sammenligne ARV-regimer for den økende populasjonen av eldre PLHIV, og heller ikke om noen studie som evaluerer en potensiell endring i lipidparametre, kardiovaskulær risiko eller risiko for type 2-diabetes assosiert med regimet. bytte til BFTAF i en eldre befolkning. Vi foreslår å gjennomføre et åpent ikke-mindreverdighetsbytteforsøk blant eldre PLHIV for å løse dette kunnskapsgapet.

HYPOTESER

1. Bytte av virologisk undertrykte HIV-1-infiserte eldre voksne (≥ 60 år) uten tidligere bekreftet behandlingssvikt til B/F/TAF er ikke dårligere enn fortsatt gjeldende ARV-regime, bestemt av risikoen for å utvikle virologisk svikt innen 48 uker
2. Bytte til B/F/TAF vil resultere i økt BMD i korsryggen i forhold til å forbli på nåværende ARV-regime blant denne eldre befolkningen

PRIMÆRE MÅL

1. For å evaluere non-inferioriteten ved å bytte til B/F/TAF, sammenlignet med å opprettholde dagens ARV-regime, hos virologisk undertrykte HIV-1 positive eldre voksne (≥ 60 år) uten tidligere bekreftet virologisk svikt, som bestemt av HIV-1 RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR) ≥ 50 kopier/ml ved uke 48
2. For å evaluere effekten av B/F/TAF i forhold til å opprettholde gjeldende ARV-regime på prosentvis endring i benmineraltetthet i lumbal ryggrad (BMD) etter 48 uker målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA)

STUDERE DESIGN

Dette er en fase IV, multisenter, to-armet, åpen, randomisert studie over 48 uker, som beskriver effekten og sikkerheten ved å bytte fra gjeldende ARV-regime til B/F/TAF hos viralt undertrykte HIV-1-infiserte eldre voksne. (≥ 60 år) som har vært på ART i minst 24 uker og har oppnådd virologisk suppresjon (HIV-1 RNA < 50 kopier/ml) i minst 12 uker, uten tidligere bekreftet virologisk svikt. Deltakerne vil bli randomisert ved baseline for å forbli på sitt ARV-regime før registrering eller bytte til B/F/TAF.

Studien vil finne sted på to steder i Kenya: Kenyatta National Hospital (KNH, det største undervisnings- og henvisningssykehuset i Kenya), og Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, det største undervisnings- og henvisningssykehuset i Nyanza-regionen i Kenya ). De polikliniske HIV-klinikkene på disse stedene gir for tiden ART til over 15 000 PLHIV kombinert, inkludert over 1 000 eldre pasienter på førstelinje ART (85 % av disse er på TDF/3TC NRTI-ryggrad kombinert med enten DTG eller EFV; ingen pasienter er for tiden på TAF eller BIC).

Studiebesøk vil finne sted ved screening, baseline og uke 4, 12, 24, 36 og 48 (med en 4-ukers forlengelse etter behov for å bekrefte HIV-1 RNA-nivåer innenfor FDA-øyeblikksbildevinduet). HIV-1 RNA viral belastning vil bli utført ved screening og uke 4, 12, 24 og 48. Hvis HIV-1 RNA er ≥ 50 kopier/ml, vil en gjentatt test utføres minst 2 uker etter det påvisbare resultatet for å bekrefte virologisk svikt. Hvis det gjentatte HIV-1 RNA-resultatet er ≥ 50 kopier/ml, bekrefter dette protokolldefinert virologisk svikt (PDVF) og genotypisk resistenstesting vil bli utført for gjentatt virusmengde ≥ 500 kopier/ml. DXA av korsryggen og total hofte vil bli utført ved baseline og uke 24 og 48 blant BMD-overvåkingspopulasjonen. Andre rutineundersøkelser vil inkludere cluster of differentiation 4 (CD4) telling, fullstendig blodtelling, serumkreatinin (Cr), alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), HBsAg, fastende lipider, fastende glukose og spørreskjemaer om pasienttilfredshet (HIVTSQ) ).

Deltakerne vil bli randomisert ved baseline i et 1:1-forhold ved bruk av en datamaskingenerert randomiseringssekvens for enten å fortsette med sitt nåværende ARV-regime eller bytte til B/F/TAF.

STUDIEBEFOLKNING

Antall deltakere og deltakervalg

Den forventede prøvestørrelsen er 516 deltakere (258 per studiearm) startet på studiebehandling blant pasienter på ARV-behandling i minst 24 uker og ingen tidligere virologisk svikt (definert som to påfølgende HIV-1 RNA-virusbelastninger ≥ 50 kopier/ml atskilt med minst 2 uker), med en virusmengde på < 50 kopier/ml i minst 12 uker, og i alderen 60 år eller eldre. Pasienter som tidligere har endret ARV-regimer av andre grunner enn behandlingssvikt, kan delta i studien hvis de oppfyller alle kvalifikasjonskriterier. Vi forventer å screene omtrent 740 pasienter og melde inn 520 deltakere for å oppnå prøvestørrelsen på 516 deltakere på behandling. Det er for tiden over 1000 eldre pasienter på førstelinjes ARV-behandling ved de to studiestedene. Forutsatt en viral suppresjonsrate på 85 % blant denne gruppen (MoH, 2019), vil vi ha minst 850 pasienter tilgjengelig for screening for å registrere prøvestørrelsen 516 deltakere til behandling. Estimert påmelding per studiested er: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Deltakere påmeldt ved KNH vil gå inn i BMD-overvåkingspopulasjonen (etter å ekskludere deltakere med eksisterende forhold som sannsynligvis vil redusere gyldigheten av BMD-estimater).

De primære analysene vil bruke alle deltakerne i den intent-to-treat-eksponerte (ITT-E)-populasjonen, bestående av tilfeldig tildelte deltakere som får minst én dose av studiemedikamentet.

Rekruttering

Deltakerne vil bli rekruttert fra pasienter som mottar rutinemessig poliklinisk HIV-behandling ved de to studiestedene. Kvalifiserte deltakere som gir skriftlig informert samtykke vil gjennomgå screening laboratorieundersøkelser (HIV-1 RNA viral belastning, fullstendig blodtelling, AST, ALT, serum Cr og HBsAg).

Pasienter som oppfyller alle kvalifikasjonskriterier etter screeningundersøkelser vil bli registrert i studien innen 28 dager etter screeningen. Under påmeldingsbesøket vil deltakerne bli randomisert i forholdet 1:1 for å fortsette sitt nåværende ARV-regime eller bytte til B/F/TAF.

Deltakere som melder seg på studien ved KNH vil utgjøre BMD-overvåkingspopulasjonen (etter å ekskludere deltakere med eksisterende forhold som sannsynligvis vil redusere gyldigheten av BMD-estimater), for hvem baseline total hofte- og lumbalryggrad DXA vil bli utført.