BFTAF Elderly Switch Study (BFTAF)

SFONDO

Il Kenya ha il quarto maggior carico di HIV a livello globale con quasi 1,5 milioni di persone che vivono con l'HIV, con la prevalenza più alta osservata nella fascia di età 45-54 anni. Poiché i PLHIV vivono più a lungo con un accesso precoce e più ampio all'ART, avremo una popolazione di PLHIV sempre più anziana. Le attuali linee guida nazionali del Kenya e le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità raccomandano TDF/3TC/DTG come regime di prima linea preferito per gli adulti. Questo regime è efficace, disponibile come regime a singola compressa, è relativamente ben tollerato e ha un ragionevole profilo di sicurezza, in particolare nelle popolazioni più giovani.

La gestione delle popolazioni anziane è più impegnativa a causa della presenza di molteplici comorbilità tra cui malattie cardiovascolari, malattie renali e malattie ossee. È noto che il TDF causa sia insufficienza renale che osteoporosi/osteopenia e non è raccomandato per i pazienti con malattie renali o osteoporosi preesistenti. Le linee guida raccomandano la misurazione della funzione renale prima dell'inizio del TDF e il monitoraggio continuo della funzione renale, che è un potenziale ostacolo all'inizio della terapia antiretrovirale rapida (ART) e non è sempre disponibile o fattibile in contesti con risorse limitate. La misurazione della densità minerale ossea è costosa e non viene eseguita di routine in contesti con risorse limitate e l'osteoporosi viene spesso rilevata solo dopo una frattura. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere controindicazioni all'uso di TDF, ma l'identificazione di quelli con controindicazioni non viene eseguita o è costosa e/o può comportare un ritardo nel trattamento. L'attuale alternativa al TDF in molti paesi è l'abacavir (ABC), che è associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari particolarmente preoccupanti per i pazienti anziani e ha lo svantaggio di non trattare la co-infezione da virus dell'epatite B (HBV). infezione.

FONDAMENTO LOGICO

Il tenofovir alafenamide (TAF) è un profarmaco del TDF la cui farmacocinetica consente un dosaggio molto più basso e una ridotta tossicità renale e ossea rispetto al TDF ed è anche approvato per il trattamento dell'HBV. Il passaggio da TDF a TAF è stato associato al miglioramento della densità minerale ossea e alla regressione dell'osteoporosi.

Bictegravir è un inibitore dell'integrasi altamente efficace che non è inferiore a DTG per i pazienti naïve e quelli che sono già soppressi viralmente su DTG/3TC/ABC. Gli studi clinici hanno anche mostrato tassi più bassi di eventi avversi correlati al farmaco con B/F/TAF rispetto a DTG/3TC/ABC o rispetto a un regime comprendente DTG, emtricitabina (FTC) e TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF è una pillola monocompressa da assumere una volta al giorno che è molto più piccola di altre pillole co-formulate INSTI, un fatto che può essere interessante per i pazienti. I vantaggi di B/F/TAF sono importanti per tutti i PLHIV ma in particolare per la popolazione anziana.

Stanno emergendo dati sull'aumento di peso associato all'uso di TAF, BIC o DTG, che possono sollevare preoccupazioni circa un potenziale aumento del rischio cardiovascolare e lo sviluppo del diabete di tipo 2 per PLHIV trattato con BFTAF.

È noto che il TDF ha effetti ipolipemizzanti ed esiste un'associazione tra l'aumento dei parametri lipidici e il passaggio da TDF a TAF, senza differenze nella variazione del rapporto tra colesterolo totale e lipoproteine ​​ad alta densità (HDL).

Una piccola analisi di coorte retrospettiva ha rilevato che il passaggio da PLHIV soppresso viralmente da TDF a TAF era associato a un aumento del punteggio di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), tuttavia non vi era alcun cambiamento nel rapporto colesterolo totale/HDL. Uno dei principali limiti di questo studio era che non includeva un gruppo di confronto di non switcher e non è chiaro se l'analisi controllasse adeguatamente il noto aumento del rischio di ASCVD determinato dall'età. Un'altra analisi di coorte retrospettiva sul passaggio di PLHIV da TDF a TAF ha rilevato analogamente un aumento dei parametri lipidici senza un aumento del rapporto tra lipoproteine ​​a bassa densità e HDL; Il punteggio di rischio ASCVD non è stato analizzato. Un'analisi post-hoc di uno studio prospettico che ha confrontato PLHIV iniziato con TDF rispetto a regimi contenenti TAF ha rilevato un aumento piccolo ma significativamente maggiore dei punteggi di rischio di ASCVD nel braccio TAF entro la settimana 96, tuttavia non vi era alcuna differenza nei cambiamenti tra le categorie di rischio.

Nello studio ADVANCE, in cui i PLHIV naïve agli ARV sono stati randomizzati per ricevere TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG o una combinazione di TDF, FTC ed efavirenz (EFV), è stato riscontrato un rischio più elevato di malattie cardiovascolari (basato su Framingham o QRISK) alla settimana 48 con TAF/FTC+DTG rispetto a TDF/FTC/EFV, ma nessuna differenza statisticamente significativa nel rischio tra TAF vs TDF all'interno dei bracci DTG. Questo studio ha anche rilevato che i partecipanti trattati con TAF/FTC+DTG avevano un rischio più elevato di sviluppare il diabete di tipo 2 rispetto ai partecipanti trattati con TDF/FTC+DTG (sulla base dei punteggi di rischio QDiabetes).

Non siamo a conoscenza di alcuno studio clinico fino ad oggi che sia stato completamente potenziato per confrontare i regimi ARV per la popolazione in aumento di PLHIV anziani, né di alcuno studio che valuti un potenziale cambiamento nei parametri lipidici, rischio cardiovascolare o rischio di diabete di tipo 2 associato al regime passare alla BFTAF in una popolazione anziana. Proponiamo di condurre uno studio di commutazione di non inferiorità in aperto tra gli anziani PLHIV per colmare questa lacuna di conoscenza.

IPOTESI

1. Il passaggio di adulti anziani con infezione da HIV-1 con soppressione virologica (≥ 60 anni) senza precedente fallimento terapeutico confermato a B/F/TAF non è inferiore al proseguimento dell'attuale regime ARV, come determinato dal rischio di sviluppare fallimento virologico entro 48 settimane
2. Il passaggio a B/F/TAF comporterà un aumento della densità minerale ossea della colonna lombare rispetto al mantenimento dell'attuale regime ARV in questa popolazione anziana

OBIETTIVI PRIMARI

1. Valutare la non inferiorità del passaggio a B/F/TAF, rispetto al mantenimento dell'attuale regime antiretrovirale, in adulti anziani positivi all'HIV-1 con soppressione virologica (≥ 60 anni) senza precedente fallimento virologico confermato, come determinato dall'HIV-1 Reazione a catena della RNA polimerasi (PCR) ≥ 50 copie/ml alla settimana 48
2. Valutare l'effetto di B/F/TAF relativo al mantenimento dell'attuale regime antiretrovirale sulla variazione percentuale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 48 settimane misurata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA)

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Si tratta di uno studio di fase IV, multicentrico, a due bracci, in aperto, randomizzato della durata di 48 settimane, che descrive l'efficacia e la sicurezza del passaggio dall'attuale regime ARV a B/F/TAF in adulti anziani con infezione da HIV-1 con soppressione virale (≥ 60 anni) che sono stati in ART per almeno 24 settimane e che hanno raggiunto la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) per almeno 12 settimane, senza precedente fallimento virologico confermato. I partecipanti saranno randomizzati al basale per rimanere nel loro regime ARV pre-iscrizione o passare a B/F/TAF.

Lo studio si svolgerà in due sedi in Kenya: Kenyatta National Hospital (KNH, il più grande ospedale di insegnamento e di riferimento in Kenya) e Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, il più grande ospedale di insegnamento e di riferimento nella regione di Nyanza in Kenya ). Le cliniche HIV ambulatoriali in questi siti attualmente forniscono ART a oltre 15.000 PLHIV combinati, inclusi oltre 1.000 pazienti anziani in ART di prima linea (l'85% dei quali è in TDF/3TC NRTI backbone in combinazione con DTG o EFV; nessun paziente è attualmente in TAF o BIC).

Le visite dello studio si svolgeranno allo screening, al basale e alle settimane 4, 12, 24, 36 e 48 (con un'estensione di 4 settimane come richiesto per confermare i livelli di HIV-1 RNA all'interno della finestra istantanea della FDA). La carica virale di HIV-1 RNA verrà eseguita allo screening e alle settimane 4, 12, 24 e 48. Se l'HIV-1 RNA è ≥ 50 copie/ml, verrà eseguito un test ripetuto almeno 2 settimane dopo il risultato rilevabile per confermare il fallimento virologico. Se il risultato ripetuto dell'HIV-1 RNA è ≥ 50 copie/ml, ciò conferma il fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF) e verrà eseguito il test di resistenza genotipica per qualsiasi carica virale ripetuta ≥ 500 copie/ml. DXA della colonna lombare e dell'anca totale sarà eseguita al basale e alle settimane 24 e 48 tra la popolazione di monitoraggio della BMD. Altre indagini di studio di routine includeranno la conta del cluster di differenziazione 4 (CD4), l'emocromo completo, la creatinina sierica (Cr), l'alanina aminotransferasi (ALT), l'aspartato aminotransferasi (AST), l'HBsAg, i lipidi a digiuno, il glucosio a digiuno e i questionari sulla soddisfazione del paziente (HIVTSQ ).

I partecipanti saranno randomizzati al basale in un rapporto 1:1 utilizzando una sequenza di randomizzazione generata dal computer per continuare con il loro attuale regime ARV o passare a B/F/TAF.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Numero di partecipanti e selezione dei partecipanti

La dimensione del campione prevista è di 516 partecipanti (258 per braccio di studio) che hanno iniziato il trattamento in studio tra i pazienti in terapia ARV per almeno 24 settimane e nessun precedente fallimento virologico (definito come due cariche virali di HIV-1 RNA consecutive ≥ 50 copie/ml separate da almeno 2 settimane), con una carica virale < 50 copie/ml per almeno 12 settimane e di età pari o superiore a 60 anni. I pazienti che hanno una storia precedente di modifica dei regimi ARV per motivi diversi dal fallimento del trattamento possono partecipare allo studio se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità. Prevediamo lo screening di circa 740 pazienti e l'arruolamento di 520 partecipanti per raggiungere la dimensione del campione di 516 partecipanti al trattamento. Ci sono attualmente oltre 1.000 pazienti anziani in terapia ARV di prima linea nei due siti di studio. Supponendo un tasso di soppressione virale dell'85% in questo gruppo (MoH, 2019), avremo almeno 850 pazienti disponibili per lo screening al fine di arruolare il campione di 516 partecipanti al trattamento. L'iscrizione stimata per centro di studio è: KNH, 330; JOOTRH, 190.

I partecipanti iscritti a KNH entreranno nella popolazione di monitoraggio della BMD (dopo aver escluso i partecipanti con condizioni preesistenti che potrebbero ridurre la validità delle stime della BMD).

Le analisi primarie utilizzeranno tutti i partecipanti nella popolazione intent-to-treat esposta (ITT-E), composta da partecipanti assegnati in modo casuale che ricevono almeno una dose del farmaco in studio.

Reclutamento

I partecipanti saranno reclutati da pazienti che ricevono cure ambulatoriali di routine per l'HIV presso i due siti di studio. I partecipanti idonei che forniscono il consenso informato scritto saranno sottoposti a esami di laboratorio di screening (carica virale dell'RNA dell'HIV-1, emocromo completo, AST, ALT, siero Cr e HBsAg).

I pazienti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità dopo le indagini di screening verranno arruolati nello studio entro 28 giorni dallo screening. Durante la visita di iscrizione, i partecipanti verranno randomizzati in un rapporto 1:1 per continuare il loro attuale regime ARV o passare a B/F/TAF.

I partecipanti che si arruolano nello studio presso KNH costituiranno la popolazione di monitoraggio della BMD (dopo aver escluso i partecipanti con condizioni preesistenti che potrebbero ridurre la validità delle stime della BMD), per i quali verrà eseguita la DXA totale dell'anca e della colonna lombare al basale.