Исследование смены пожилых людей BFTAF (BFTAF)

ФОН

Кения занимает четвертое место в мире по бремени ВИЧ: около 1,5 миллиона человек живут с ВИЧ, причем самая высокая распространенность наблюдается в возрастной группе 45–54 лет. Поскольку ЛЖВ живут дольше благодаря раннему и более широкому доступу к АРТ, население ЛЖВ будет все больше стареть. Текущие национальные рекомендации Кении и рекомендации Всемирной организации здравоохранения рекомендуют TDF/3TC/DTG в качестве предпочтительной схемы первого ряда для взрослых. Этот режим эффективен, доступен в виде схемы приема одной таблетки, относительно хорошо переносится и имеет разумный профиль безопасности, особенно у более молодых групп населения.

Ведение пожилых людей является более сложной задачей из-за наличия множества сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и заболевания костей. Известно, что тенофовир вызывает как почечную недостаточность, так и остеопороз/остеопению, и не рекомендуется для пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек или остеопорозом. Руководства рекомендуют измерение почечной функции до начала приема тенофовира и постоянный мониторинг почечной функции, что является потенциальным препятствием для быстрого начала антиретровирусной терапии (АРТ) и не всегда доступно или осуществимо в условиях ограниченных ресурсов. Измерение минеральной плотности костной ткани является дорогостоящим и обычно не проводится в условиях ограниченных ресурсов, а остеопороз часто обнаруживается только после перелома. Пожилые пациенты чаще имеют противопоказания к применению тенофовира, но выявление противопоказаний либо не проводится, либо требует больших затрат и/или может привести к задержке лечения. Текущей альтернативой TDF во многих странах является абакавир (ABC), который связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, что вызывает особую озабоченность у пожилых пациентов, и имеет недостаток, заключающийся в том, что он не лечит вирус гепатита B (HBV). инфекционное заболевание.

ОБОСНОВАНИЕ

Тенофовир алафенамид (ТАФ) является пролекарством тенофовира, фармакокинетика которого позволяет использовать гораздо более низкие дозы и снижает токсичность для почек и костей по сравнению с тенофовиром, а также одобрен для лечения ВГВ. Переход с TDF на TAF был связан с улучшением минеральной плотности костей и реверсией остеопороза.

Биктегравир является высокоэффективным ингибитором интегразы, который не уступает DTG для пациентов, ранее не получавших лечение, и для тех, у кого вирус уже подавлен на DTG/3TC/ABC. Клинические испытания также показали более низкую частоту нежелательных явлений, связанных с лекарственным средством, при применении B/F/TAF по сравнению с DTG/3TC/ABC или по сравнению со схемой, включающей DTG, эмтрицитабин (FTC) и TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF представляет собой таблетку для приема один раз в день, которая намного меньше, чем другие таблетки, входящие в состав INSTI, что может быть привлекательным для пациентов. Преимущества B/F/TAF важны для всех ЛЖВ, но особенно для пожилого населения.

Появляются новые данные об увеличении прибавки в весе, связанной с применением TAF, BIC или DTG, что может вызвать обеспокоенность по поводу потенциального увеличения сердечно-сосудистого риска и развития диабета 2 типа у ЛЖВ, получающих BFTAF.

Известно, что TDF оказывает гиполипидемическое действие, и существует связь между повышением параметров липидов при переходе с TDF на TAF без разницы в изменении отношения общего холестерина к липопротеинам высокой плотности (HDL).

Небольшой ретроспективный когортный анализ показал, что перевод ЛЖВ с вирусной супрессией с TDF на TAF был связан с увеличением риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD), однако не было изменений в соотношении общего холестерина и HDL. Основным ограничением этого исследования было то, что оно не включало группу сравнения непереходников, и неясно, адекватно ли анализ контролировал известное возрастное увеличение риска АСССЗ. Другой ретроспективный когортный анализ перевода ЛЖВ с тенофовира на тенофовир также выявил увеличение параметров липидов без повышения отношения липопротеинов низкой плотности к ЛПВП; Оценка риска АСССЗ не анализировалась. Постфактум анализ проспективного исследования, сравнивающего ЛЖВ, начавших лечение тенофовиром, со схемами, содержащими тенофовир, выявил небольшое, но значительно большее увеличение показателей риска АСССЗ в группе, получавшей тенофовир, к 96-й неделе, однако разницы в изменениях между категориями риска не было.

В исследовании ADVANCE, в котором ЛЖВ, ранее не принимавшие АРВ-препараты, были рандомизированы для получения тенофовира/эмтрицитабина+DTG, TDF/FTC+DTG или комбинации TDF, FTC и эфавиренза (EFV), был выявлен более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (на основе Framingham или QRISK) на 48-й неделе с TAF/FTC+DTG по сравнению с TDF/FTC/EFV, но нет статистически значимой разницы в риске между TAF и TDF в группах DTG. Это исследование также показало, что участники, получавшие TAF/FTC+DTG, подвергались более высокому риску развития диабета 2 типа, чем участники, получавшие TDF/FTC+DTG (на основе показателей риска QDiabetes).

На сегодняшний день нам неизвестно о каких-либо клинических испытаниях, которые были бы в полной мере посвящены сравнению схем АРВ-терапии для растущей популяции пожилых ЛЖВ, а также о каких-либо исследованиях, оценивающих потенциальное изменение липидных параметров, сердечно-сосудистый риск или риск диабета 2 типа, связанный с режимом. перейти на BFTAF у пожилых людей. Мы предлагаем провести открытое исследование по переключению не меньшей эффективности среди пожилых ЛЖВ, чтобы восполнить этот пробел в знаниях.

ГИПОТЕЗЫ

1. Перевод ВИЧ-1-инфицированных пожилых людей (≥ 60 лет) с вирусологически подавленным статусом без предшествующей подтвержденной неэффективности лечения на B/F/TAF не уступает текущему режиму АРВ-терапии, что определяется риском развития вирусологической неудачи через 48 недель
2. Переход на B/F/TAF приведет к увеличению МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с сохранением текущей схемы АРВ среди этой пожилой популяции.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ

1. Оценить не меньшую эффективность перехода на B/F/TAF по сравнению с сохранением текущей схемы АРВ-терапии у ВИЧ-1-позитивных пожилых людей с вирусологической супрессией (≥ 60 лет) без предшествующей подтвержденной вирусологической неудачи, определяемой по ВИЧ-1. РНК-полимеразная цепная реакция (ПЦР) ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе
2. Оценить влияние B/F/TAF по сравнению с сохранением текущей схемы АРВ-препаратов на процентное изменение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника (МПКТ) через 48 недель по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это многоцентровое, двухгрупповое, открытое, рандомизированное исследование фазы IV в течение 48 недель, описывающее эффективность и безопасность перехода с текущего режима АРВ на Б/Ф/ТАФ у пожилых людей с подавленным вирусом ВИЧ-1. (≥ 60 лет), получающих АРТ не менее 24 недель и достигших вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в течение не менее 12 недель без ранее подтвержденной вирусологической неудачи. Участники будут рандомизированы на исходном уровне, чтобы остаться на схеме АРВ до регистрации или перейти на B/F/TAF.

Исследование будет проходить в двух местах в Кении: в Национальной больнице Кениата (KNH, крупнейшая учебная и специализированная больница в Кении) и в Учебно-справочной больнице Джарамоги Огинга Одинга (JOOTRH, крупнейшая учебная и специализированная больница в регионе Ньянза в Кении). ). Амбулаторные ВИЧ-клиники в этих центрах в настоящее время обеспечивают АРТ более 15 000 ЛЖВ, в том числе более 1 000 пожилых пациентов, получающих АРТ первого ряда (85% из которых получают TDF/3TC НИОТ в сочетании с DTG или EFV; ни один пациент в настоящее время не получает TAF). или БИК).

Учебные визиты будут проводиться во время скрининга, на исходном уровне и на 4, 12, 24, 36 и 48 неделе (с продлением на 4 недели, если это необходимо для подтверждения уровней РНК ВИЧ-1 в пределах окна моментального снимка FDA). Вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 будет определяться при скрининге и на 4, 12, 24 и 48 неделе. Если РНК ВИЧ-1 составляет ≥ 50 копий/мл, то повторный тест будет проведен как минимум через 2 недели после определяемого результата для подтверждения вирусологической неудачи. Если повторный результат РНК ВИЧ-1 составляет ≥ 50 копий/мл, это подтверждает установленную протоколом вирусологическую неудачу (PDVF), и тестирование на генотипическую устойчивость будет проводиться при любой повторной вирусной нагрузке ≥ 500 копий/мл. DXA поясничного отдела позвоночника и всего тазобедренного сустава будет выполняться на исходном уровне, а также на 24-й и 48-й неделях среди пациентов с мониторингом МПК. Другие рутинные исследовательские исследования будут включать подсчет кластера дифференцировки 4 (CD4), общий анализ крови, креатинин сыворотки (Cr), аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST), HBsAg, липиды натощак, глюкозу натощак и анкеты удовлетворенности пациентов (HIVTSQ). ).

Участники будут рандомизированы на исходном уровне в соотношении 1:1 с использованием сгенерированной компьютером последовательности рандомизации, чтобы либо продолжить их текущую схему АРВ, либо перейти на B/F/TAF.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

Количество участников и выбор участников

Предполагаемый размер выборки составляет 516 участников (258 в каждой группе исследования), которые начали получать исследуемое лечение среди пациентов, получающих АРВ-терапию в течение не менее 24 недель, и не имели предшествующей вирусологической неудачи (определяемой как две последовательные вирусные нагрузки РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл, разделенные не менее 2 недель) с вирусной нагрузкой < 50 копий/мл в течение не менее 12 недель и в возрасте 60 лет и старше. Пациенты, которые в анамнезе изменяли режимы АРВ-терапии по причинам, отличным от неэффективности лечения, могут участвовать в исследовании, если они соответствуют всем критериям приемлемости. Мы ожидаем скрининг около 740 пациентов и набор 520 участников, чтобы достичь размера выборки в 516 участников, получающих лечение. В настоящее время более 1000 пожилых пациентов получают АРВ-терапию первой линии в двух исследовательских центрах. Предполагая, что уровень подавления вируса в этой группе составляет 85% (МЗ, 2019 г.), у нас будет не менее 850 пациентов, доступных для скрининга, чтобы включить в выборку 516 участников, получающих лечение. Предполагаемое количество участников на исследовательский центр: KNH, 330; ДЖУТРХ, 190.

Участники, зачисленные в KNH, войдут в группу мониторинга МПК (после исключения участников с ранее существовавшими заболеваниями, которые могут снизить достоверность оценок МПК).

В первичном анализе будут задействованы все участники из популяции, подвергшейся воздействию с намерением лечиться (ITT-E), состоящей из случайно выбранных участников, которые получают по крайней мере одну дозу исследуемого препарата.

Набор персонала

Участники будут набраны из числа пациентов, получающих обычную амбулаторную помощь при ВИЧ в двух исследовательских центрах. Подходящие участники, предоставившие письменное информированное согласие, пройдут скрининговые лабораторные исследования (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1, общий анализ крови, АСТ, АЛТ, сывороточный Cr и HBsAg).

Пациенты, отвечающие всем критериям приемлемости после скрининговых исследований, будут включены в исследование в течение 28 дней после скрининга. Во время регистрационного визита участники будут рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы продолжить текущую схему АРВ-терапии или перейти на B/F/TAF.

Участники, зачисленные в исследование в KNH, будут составлять популяцию для мониторинга МПК (после исключения участников с ранее существовавшими заболеваниями, которые могут снизить достоверность оценок МПК), для которых будет выполняться исходная тотальная DXA тазобедренного и поясничного отделов позвоночника.