中枢钠感应：对血压调节的影响

高血压的患病率在老年人中非常高，高血压的一个主要因素是血压（BP）的盐敏感性和交感神经活动（SNA）升高。 然而，我们对人脑如何“感知”钠以及涉及哪些分子机制知之甚少。 对啮齿动物的研究已经在脑室周围器官 (CVO) 中发现了专门的氯化钠 (NaCl) 感应神经元，这些神经元介导 NaCl 诱导的 SNA、精氨酸加压素 (AVP) 和 BP 的变化。 最近的数据表明 Na-K-2Cl 协同转运蛋白 (NKCC2) 不是肾脏特异性的，但也在调节全身 NaCl 和水稳态的大脑区域中表达。 此外，由于 CVO 缺乏完整的血脑屏障，循环中的药物可以接触到 NKCC2。 此 R21 的目的是确定老年人大脑中的关键 NaCl 感应区域，并确定 NKCC2 是否介导对急性高钠血症的神经体液反应。 我们试图通过评估神经元激活（使用血氧水平依赖性功能磁共振成像，BOLD fMRI）以及急性高钠刺激期间的口渴、AVP、SNA 和 BP，在有和没有 NKCC2 拮抗剂的情况下，将先前的啮齿动物发现转化为人类（呋塞米）。 这将使我们能够评估 NKCC2 在 NaCl 传感中的作用。 总体假设是，急性高钠血症会引起 BOLD fMRI 信号的可检测变化，并主要通过健康老年人的 NKCC2 增加口渴、AVP、SNA 和血压。 因此，第一个具体目标是确定人脑中对急性高钠血症有反应的区域，并确定 NKCC2 在中枢 NaCl 感应中的作用。 急性高钠血症将通过静脉内递送的 3% NaCl 输注 30 分钟来诱发。 高渗盐水输注过程中的大脑活动将在诸如终板血管器、穹窿下器官、前扣带皮层、下丘脑和岛叶皮层等区域进行测量。 第二个具体目标是确定急性高钠血症对口渴、AVP、SNA 和 BP 的影响，并确定 NKCC2 在介导这些反应中的作用。 将单独评估 BP 的盐敏感性，并将在具有耐盐和盐敏感表型的那些之间进行比较；我们预计急性高钠血症会引起所有受试者的 BOLD fMRI 信号和 SNA 和 AVP 的变化，但那些被归类为盐敏感的人的反应会更大。 这将是首次在健康人类受试者中进行的试验，以确定假定的大脑 NaCl 感应协同转运蛋白，我们认为范围和创新方法是 R21 资助机制的理想选择。 老年人容易患高血压，因此了解血压正常的老年人如何集中感知钠非常重要，为探索盐敏感性高血压的机制基础提供必要的基础。