Detección central de sodio: implicaciones para la regulación de la presión arterial

La prevalencia de la hipertensión es muy alta en los adultos mayores, y un factor importante en la hipertensión es la sensibilidad a la sal de la presión arterial (PA) y la actividad nerviosa simpática (SNA) elevada. Sin embargo, sabemos muy poco acerca de cómo el cerebro humano 'siente' el sodio y qué mecanismos moleculares están involucrados. Los estudios con roedores identificaron neuronas sensibles al cloruro de sodio (NaCl) especializadas en los órganos circunventriculares (CVO), que median los cambios inducidos por NaCl en SNA, arginina vasopresina (AVP) y BP. Datos recientes sugieren que el cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2) no es específico del riñón, sino que también se expresa en regiones del cerebro que regulan la homeostasis del agua y del NaCl en todo el cuerpo. Además, NKCC2 es accesible por fármacos en la circulación ya que los CVO carecen de una barrera hematoencefálica completa. El objetivo de este R21 es identificar regiones clave del cerebro sensibles a NaCl en adultos mayores y determinar si NKCC2 media la respuesta neurohumoral a la hipernatremia aguda. Buscamos traducir los hallazgos previos de roedores a humanos mediante la evaluación de la activación neuronal (utilizando imágenes de resonancia magnética funcional dependientes del nivel de oxígeno en sangre, BOLD fMRI), así como la sed, AVP, SNA y BP durante un estímulo hipernatrémico agudo, con y sin un antagonista de NKCC2. (furosemida). Esto nos permitirá evaluar el papel de NKCC2 en la detección de NaCl. La hipótesis general es que la hipernatremia aguda provocará cambios detectables en la señal BOLD fMRI y aumentará la sed, AVP, SNA y BP en gran medida a través de NKCC2 en adultos mayores sanos. En consecuencia, el primer objetivo específico es identificar las áreas del cerebro humano que responden a la hipernatremia aguda y determinar el papel de NKCC2 en la detección central de NaCl. La hipernatremia aguda se inducirá con una infusión de 30 minutos de NaCl al 3% por vía intravenosa. La actividad cerebral durante la infusión de solución salina hipertónica se medirá en regiones como la lámina terminal del órgano vasculoso, el órgano subfornical, la corteza cingulada anterior, el hipotálamo y la corteza insular. El segundo objetivo específico es determinar el efecto de la hipernatremia aguda sobre la sed, AVP, SNA y BP, y determinar el papel de NKCC2 en la mediación de estas respuestas. La sensibilidad a la sal de BP se evaluará individualmente y se realizarán comparaciones entre aquellos con un fenotipo resistente a la sal y sensible a la sal; anticipamos que la hipernatremia aguda provocará cambios en la señal BOLD fMRI y SNA y AVP en todos los sujetos, pero las respuestas serán mayores en aquellos clasificados como sensibles a la sal. Esto representaría el primer ensayo en sujetos humanos sanos para identificar un supuesto cotransportador de detección de NaCl en el cerebro, y creemos que el alcance y los enfoques innovadores son ideales para el mecanismo de financiación R21. Los adultos mayores son propensos a la hipertensión, por lo que es de vital importancia comprender cómo los adultos mayores normotensos perciben el sodio de forma centralizada, para proporcionar una base necesaria para explorar el mecanismo subyacente de la hipertensión sensible a la sal.