Central Sodium Sensing: implicaties voor bloeddrukregulatie

De prevalentie van hypertensie is zeer hoog bij oudere volwassenen, en een belangrijke factor bij hypertensie is zoutgevoeligheid van de bloeddruk (BP) en verhoogde sympathische zenuwactiviteit (SNA). We weten echter heel weinig over hoe het menselijk brein natrium 'voelt' en welke moleculaire mechanismen daarbij betrokken zijn. Knaagdierstudies hebben gespecialiseerde natriumchloride (NaCl)-detecterende neuronen in de circumventriculaire organen (CVO's) geïdentificeerd, die door NaCl geïnduceerde veranderingen in SNA, argininevasopressine (AVP) en BP bemiddelen. Recente gegevens suggereren dat de Na-K-2Cl-cotransporteur (NKCC2) niet nierspecifiek is, maar ook tot expressie komt in hersengebieden die de NaCl- en waterhomeostase in het hele lichaam reguleren. Bovendien is NKCC2 toegankelijk voor medicijnen in de bloedsomloop, aangezien de CVO's geen volledige bloed-hersenbarrière hebben. Het doel van deze R21 is om de belangrijkste NaCl-detecterende gebieden van de hersenen bij oudere volwassenen te identificeren en te bepalen of NKCC2 de neurohumorale respons op acute hypernatriëmie medieert. We proberen de eerdere knaagdierbevindingen te vertalen naar mensen door neuronale activering te beoordelen (met behulp van bloedzuurstofniveau-afhankelijke functionele magnetische resonantiebeeldvorming, BOLD fMRI) evenals dorst, AVP, SNA en BP tijdens een acute hypernatremische stimulus, met en zonder een NKCC2-antagonist (furosemide). Dit zal ons in staat stellen de rol van NKCC2 in NaCl-detectie te beoordelen. De algemene hypothese is dat acute hypernatriëmie detecteerbare veranderingen in het BOLD fMRI-signaal zal veroorzaken en dorst, AVP, SNA en BP zal verhogen, grotendeels door NKCC2 bij gezonde oudere volwassenen. Dienovereenkomstig is het eerste specifieke doel het identificeren van de gebieden van het menselijk brein die reageren op acute hypernatriëmie en het bepalen van de rol van NKCC2 in centrale NaCl-sensing. Acute hypernatriëmie wordt geïnduceerd met een 30 minuten durende infusie van 3% NaCl intraveneus toegediend. Hersenactiviteit tijdens de hypertone infusie van zoutoplossing zal worden gemeten in gebieden zoals het organum vasculosum laminae terminalis, het subfornische orgaan, de cortex cingularis anterior, de hypothalamus en de insulaire cortex. Het tweede specifieke doel is het bepalen van het effect van acute hypernatriëmie op dorst, AVP, SNA en BP, en het bepalen van de rol van NKCC2 bij het mediëren van deze reacties. Zoutgevoeligheid van BP zal individueel worden beoordeeld en er zullen vergelijkingen worden gemaakt tussen mensen met een zoutresistent en zoutgevoelig fenotype; we verwachten dat acute hypernatriëmie veranderingen zal veroorzaken in het BOLD fMRI-signaal en SNA & AVP bij alle proefpersonen, maar de reacties zullen groter zijn bij degenen die zijn geclassificeerd als zoutgevoelig. Dit zou de eerste proef bij gezonde menselijke proefpersonen zijn om een ​​vermeende NaCl-detecterende co-transporter in de hersenen te identificeren, en we denken dat de reikwijdte en innovatieve benaderingen ideaal zijn voor het R21-financieringsmechanisme. Oudere volwassenen zijn vatbaar voor hypertensie, dus het is van cruciaal belang om te begrijpen hoe normotensieve oudere volwassenen natrium centraal voelen, om een ​​noodzakelijke basis te leggen voor het onderzoeken van de mechanistische onderbouwing van zoutgevoelige hypertensie.