Sentral Sodium Sensing: Implikasjoner for blodtrykksregulering

Forekomsten av hypertensjon er svært høy hos eldre voksne, og en viktig faktor i hypertensjon er saltfølsomhet for blodtrykk (BP) og forhøyet sympatisk nerveaktivitet (SNA). Vi vet imidlertid svært lite om hvordan den menneskelige hjernen 'sanser' natrium, og hvilke molekylære mekanismer som er involvert. Gnagerstudier har identifisert spesialiserte natriumklorid (NaCl)-senserende nevroner i de sirkumventrikulære organene (CVO), som medierer NaCl-induserte endringer i SNA, arginin vasopressin (AVP) og BP. Nyere data tyder på at Na-K-2Cl-co-transporteren (NKCC2) ikke er nyrespesifikk, men kommer også til uttrykk i hjerneregioner som regulerer hele kroppens NaCl og vannhomeostase. I tillegg er NKCC2 tilgjengelig for medikamenter i sirkulasjonen siden CVO-ene mangler en fullstendig blod-hjernebarriere. Målet med denne R21 er å identifisere viktige NaCl-sansende områder i hjernen hos eldre voksne og bestemme om NKCC2 medierer den nevrohumorale responsen på akutt hypernatremi. Vi søker å oversette de tidligere gnagerfunnene til mennesker ved å vurdere nevronal aktivering (ved bruk av blodoksygennivåavhengig funksjonell magnetisk resonansavbildning, BOLD fMRI) samt tørst, AVP, SNA og BP under en akutt hypernatremisk stimulus, med og uten en NKCC2-antagonist (furosemid). Dette vil gjøre oss i stand til å vurdere rollen til NKCC2 i NaCl-sensing. Den generelle hypotesen er at akutt hypernatremi vil fremkalle påvisbare endringer i BOLD fMRI-signalet og øke tørst, AVP, SNA og BP i stor grad gjennom NKCC2 hos friske eldre voksne. Følgelig er det første spesifikke målet å identifisere områdene i den menneskelige hjernen som reagerer på akutt hypernatremi og bestemme rollen til NKCC2 i sentral NaCl-sensing. Akutt hypernatremi vil bli indusert med en 30-minutters infusjon av 3 % NaCl gitt intravenøst. Hjerneaktivitet under den hypertoniske saltvannsinfusjonen vil bli målt i regioner som organum vasculosum laminae terminalis, subfornical organ, anterior cingulate cortex, hypothalamus og insular cortex. Det andre spesifikke målet er å bestemme effekten av akutt hypernatremi på tørst, AVP, SNA og BP, og bestemme rollen til NKCC2 i å formidle disse responsene. Saltfølsomheten til BP vil bli vurdert individuelt og sammenligninger vil bli gjort mellom de med en saltresistent og saltsensitiv fenotype; vi forventer at akutt hypernatremi vil fremkalle endringer i BOLD fMRI-signalet og SNA & AVP hos alle forsøkspersoner, men responsen vil være større hos de som er klassifisert som saltsensitive. Dette vil representere den første prøven i friske mennesker for å identifisere en antatt hjerne-NaCl-sensing co-transporter, og vi tror omfanget og innovative tilnærminger er ideelle for R21-finansieringsmekanismen. Eldre voksne er utsatt for hypertensjon, så det er avgjørende viktig å forstå hvordan normotensive eldre voksne sentralt føler natrium, for å gi et nødvendig grunnlag for å utforske den mekanistiske grunnen til saltsensitiv hypertensjon.