Centralne wykrywanie sodu: implikacje dla regulacji ciśnienia krwi

Częstość występowania nadciśnienia jest bardzo wysoka u osób starszych, a głównym czynnikiem nadciśnienia jest wrażliwość ciśnienia krwi na sól (BP) i podwyższona aktywność nerwów współczulnych (SNA). Jednak niewiele wiemy o tym, jak ludzki mózg „wyczuwa” sód i jakie mechanizmy molekularne są zaangażowane. W badaniach na gryzoniach zidentyfikowano wyspecjalizowane neurony wykrywające chlorek sodu (NaCl) w narządach okołokomorowych (CVO), które pośredniczą w wywołanych przez NaCl zmianach w SNA, wazopresynie argininowej (AVP) i BP. Ostatnie dane sugerują, że kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) nie jest specyficzny dla nerek, ale jest również wyrażany w obszarach mózgu, które regulują homeostazę NaCl i wody w całym organizmie. Ponadto NKCC2 jest dostępny dla leków znajdujących się w obiegu, ponieważ CVO nie mają pełnej bariery krew-mózg. Celem tego R21 jest zidentyfikowanie kluczowych obszarów mózgu wykrywających NaCl u osób starszych i określenie, czy NKCC2 pośredniczy w odpowiedzi neurohumoralnej na ostrą hipernatremię. Staramy się przełożyć wcześniejsze odkrycia gryzoni na ludzi, oceniając aktywację neuronów (za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu tlenu we krwi, BOLD fMRI), a także pragnienie, AVP, SNA i BP podczas ostrego bodźca hipernatremicznego, z antagonistą NKCC2 i bez niego (furosemid). Umożliwi nam to ocenę roli NKCC2 w wykrywaniu NaCl. Ogólna hipoteza jest taka, że ​​ostra hipernatremia wywoła wykrywalne zmiany w sygnale BOLD fMRI i zwiększy pragnienie, AVP, SNA i BP głównie poprzez NKCC2 u zdrowych osób starszych. W związku z tym pierwszym konkretnym celem jest zidentyfikowanie obszarów ludzkiego mózgu, które odpowiadają na ostrą hipernatremię i określenie roli NKCC2 w centralnym wykrywaniu NaCl. Ostra hipernatremia zostanie wywołana 30-minutowym wlewem 3% NaCl podanym dożylnie. Aktywność mózgu podczas infuzji hipertonicznej soli fizjologicznej będzie mierzona w obszarach takich jak organum vasculosum laminae terminalis, narząd podkolcowy, przednia kora zakrętu obręczy, podwzgórze i kora wyspowa. Drugim konkretnym celem jest określenie wpływu ostrej hipernatremii na pragnienie, AVP, SNA i BP oraz określenie roli NKCC2 w pośredniczeniu w tych odpowiedziach. Wrażliwość BP na sól będzie oceniana indywidualnie i zostaną dokonane porównania między osobami z fenotypem odpornym na sól i wrażliwym na sól; przewidujemy, że ostra hipernatremia wywoła zmiany w sygnale BOLD fMRI oraz SNA i AVP u wszystkich pacjentów, ale odpowiedzi będą silniejsze u osób sklasyfikowanych jako wrażliwe na sól. Stanowiłoby to pierwszą próbę na zdrowych ludziach w celu zidentyfikowania domniemanego kotransportera wykrywającego NaCl w mózgu i uważamy, że zakres i innowacyjne podejścia są idealne dla mechanizmu finansowania R21. Starsi dorośli są podatni na nadciśnienie, dlatego niezwykle ważne jest zrozumienie, w jaki sposób starsi dorośli z normotensją centralnie wyczuwają sód, aby zapewnić niezbędną podstawę do zbadania mechanistycznego podłoża nadciśnienia wrażliwego na sól.