Detecção Central de Sódio: Implicações para a Regulação da Pressão Arterial

A prevalência de hipertensão é muito alta em adultos mais velhos, e um fator importante na hipertensão é a sensibilidade ao sal da pressão arterial (PA) e a atividade nervosa simpática elevada (SNA). No entanto, sabemos muito pouco sobre como o cérebro humano 'sente' o sódio e quais mecanismos moleculares estão envolvidos. Estudos com roedores identificaram neurônios especializados em detecção de cloreto de sódio (NaCl) nos órgãos circunventriculares (CVOs), que medeiam alterações induzidas por NaCl no SNA, arginina vasopressina (AVP) e PA. Dados recentes sugerem que o cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2) não é específico do rim, mas também é expresso em regiões do cérebro que regulam a homeostase da água e do NaCl de todo o corpo. Além disso, o NKCC2 é acessível por drogas na circulação, uma vez que os CVOs não possuem uma barreira hematoencefálica completa. O objetivo deste R21 é identificar as principais regiões de detecção de NaCl do cérebro em adultos mais velhos e determinar se NKCC2 medeia a resposta neuro-humoral à hipernatremia aguda. Procuramos traduzir os achados anteriores de roedores para humanos, avaliando a ativação neuronal (usando ressonância magnética funcional dependente do nível de oxigênio no sangue, BOLD fMRI), bem como sede, AVP, SNA e BP durante um estímulo hipernatrêmico agudo, com e sem um antagonista NKCC2 (furosemida). Isso nos permitirá avaliar o papel do NKCC2 na detecção de NaCl. A hipótese geral é que a hipernatremia aguda provocará alterações detectáveis ​​no sinal BOLD fMRI e aumentará a sede, AVP, SNA e BP em grande parte através de NKCC2 em idosos saudáveis. Assim, o primeiro objetivo específico é identificar as áreas do cérebro humano que respondem à hipernatremia aguda e determinar o papel do NKCC2 na detecção central de NaCl. A hipernatremia aguda será induzida com uma infusão de 30 minutos de NaCl a 3% por via intravenosa. A atividade cerebral durante a infusão de solução salina hipertônica será medida em regiões como organum vasculosum laminae terminalis, órgão subfornical, córtex cingulado anterior, hipotálamo e córtex insular. O segundo objetivo específico é determinar o efeito da hipernatremia aguda na sede, AVP, SNA e BP, e determinar o papel do NKCC2 na mediação dessas respostas. A sensibilidade ao sal de BP será avaliada individualmente e serão feitas comparações entre aqueles com fenótipo resistente e sensível ao sal; prevemos que a hipernatremia aguda provocará alterações no sinal BOLD fMRI e SNA & AVP em todos os indivíduos, mas as respostas serão maiores naqueles classificados como sensíveis ao sal. Isso representaria o primeiro ensaio em seres humanos saudáveis ​​para identificar um suposto cotransportador cerebral sensível a NaCl, e acreditamos que o escopo e as abordagens inovadoras são ideais para o mecanismo de financiamento R21. Os adultos mais velhos são propensos à hipertensão, por isso é extremamente importante entender como os idosos normotensos sentem centralmente o sódio, para fornecer uma base necessária para explorar a base mecanicista da hipertensão sensível ao sal.