Centrální snímání sodíku: Důsledky pro regulaci krevního tlaku

Prevalence hypertenze je velmi vysoká u starších dospělých a hlavním faktorem hypertenze je citlivost krevního tlaku (BP) na sůl a zvýšená aktivita sympatiku (SNA). Víme však velmi málo o tom, jak lidský mozek „snímá“ sodík a jaké molekulární mechanismy jsou zapojeny. Studie na hlodavcích identifikovaly specializované neurony snímající chlorid sodný (NaCl) v cirkumventrikulárních orgánech (CVO), které zprostředkovávají NaCl-indukované změny v SNA, arginin vasopresinu (AVP) a BP. Nedávná data naznačují, že kotransportér Na-K-2Cl (NKCC2) není specifický pro ledviny, ale je také exprimován v oblastech mozku, které regulují celotělový NaCl a homeostázu vody. Kromě toho je NKCC2 dostupný pro léky v oběhu, protože CVO postrádají úplnou hematoencefalickou bariéru. Cílem tohoto R21 je identifikovat klíčové oblasti mozku snímající NaCl u starších dospělých a určit, zda NKCC2 zprostředkovává neurohumorální odpověď na akutní hypernatrémii. Snažíme se převést dřívější nálezy hlodavců na lidi hodnocením neuronální aktivace (pomocí zobrazování funkční magnetickou rezonancí závislou na hladině kyslíku v krvi, BOLD fMRI) a také žízně, AVP, SNA a BP během akutního hypernatremického stimulu, s antagonistou NKCC2 a bez něj. (furosemid). To nám umožní posoudit roli NKCC2 při snímání NaCl. Celková hypotéza je, že akutní hypernatrémie vyvolá detekovatelné změny v signálu BOLD fMRI a zvýší žízeň, AVP, SNA a TK převážně prostřednictvím NKCC2 u zdravých starších dospělých. V souladu s tím je prvním specifickým cílem identifikovat oblasti lidského mozku, které reagují na akutní hypernatrémii, a určit roli NKCC2 v centrálním snímání NaCl. Akutní hypernatremie bude vyvolána 30minutovou infuzí 3% NaCl podanou intravenózně. Aktivita mozku během infuze hypertonického fyziologického roztoku bude měřena v oblastech, jako je organum vasculosum laminae terminalis, subfornální orgán, přední cingulární kůra, hypotalamus a insulární kůra. Druhým specifickým cílem je určit účinek akutní hypernatremie na žízeň, AVP, SNA a BP a určit roli NKCC2 při zprostředkování těchto odpovědí. Citlivost BP na sůl bude individuálně posouzena a budou provedena srovnání mezi pacienty s fenotypem odolným vůči soli a citlivým na sůl; předpokládáme, že akutní hypernatremie vyvolá změny v signálu BOLD fMRI a SNA & AVP u všech subjektů, ale odpovědi budou větší u těch, kteří jsou klasifikováni jako citliví na sůl. To by představovalo první studii u zdravých lidských subjektů, která by identifikovala domnělý mozkový kotransportér citlivý na NaCl, a my si myslíme, že rozsah a inovativní přístupy jsou ideální pro mechanismus financování R21. Starší dospělí jsou náchylní k hypertenzi, takže je kriticky důležité porozumět tomu, jak normotenzní starší dospělí centrálně vnímají sodík, abychom poskytli potřebný základ pro zkoumání mechanistických základů hypertenze citlivé na sůl.