Central Sodium Sensing: Implikationer for blodtryksregulering

Forekomsten af ​​hypertension er meget høj hos ældre voksne, og en væsentlig faktor i hypertension er saltfølsomhed af blodtryk (BP) og forhøjet sympatisk nerveaktivitet (SNA). Vi ved dog meget lidt om, hvordan den menneskelige hjerne 'sanser' natrium, og hvilke molekylære mekanismer der er involveret. Gnaverundersøgelser har identificeret specialiserede natriumchlorid (NaCl)-følende neuroner i de circumventrikulære organer (CVO'er), som medierer NaCl-inducerede ændringer i SNA, arginin vasopressin (AVP) og BP. Nylige data tyder på, at Na-K-2Cl co-transporteren (NKCC2) ikke er nyrespecifik, men udtrykkes også i hjerneområder, der regulerer hele kroppens NaCl og vandhomeostase. Derudover er NKCC2 tilgængelig for lægemidler i kredsløbet, da CVO'erne mangler en komplet blod-hjernebarriere. Formålet med denne R21 er at identificere vigtige NaCl-sansende områder i hjernen hos ældre voksne og bestemme, om NKCC2 medierer det neurohumorale respons på akut hypernatriæmi. Vi søger at oversætte de tidligere gnaverfund til mennesker ved at vurdere neuronal aktivering (ved hjælp af blodiltniveauafhængig funktionel magnetisk resonansbilleddannelse, BOLD fMRI) samt tørst, AVP, SNA og BP under en akut hypernatremisk stimulus, med og uden en NKCC2-antagonist (furosemid). Dette vil sætte os i stand til at vurdere NKCC2's rolle i NaCl-sensing. Den overordnede hypotese er, at akut hypernatriæmi vil fremkalde påviselige ændringer i BOLD fMRI-signalet og øge tørst, AVP, SNA og BP i høj grad gennem NKCC2 hos raske ældre voksne. Følgelig er det første specifikke mål at identificere de områder af den menneskelige hjerne, der reagerer på akut hypernatriæmi, og bestemme NKCC2's rolle i central NaCl-sensing. Akut hypernatriæmi vil blive induceret med en 30-minutters infusion af 3 % NaCl indgivet intravenøst. Hjerneaktivitet under den hypertoniske saltvandsinfusion vil blive målt i områder såsom organum vasculosum laminae terminalis, subfornical organ, anterior cingulate cortex, hypothalamus og insular cortex. Det andet specifikke mål er at bestemme effekten af ​​akut hypernatriæmi på tørst, AVP, SNA og BP, og bestemme NKCC2's rolle i at mediere disse responser. Saltfølsomheden af ​​BP vil blive vurderet individuelt, og der vil blive foretaget sammenligninger mellem dem med en saltresistent og saltfølsom fænotype; vi forventer, at akut hypernatriæmi vil fremkalde ændringer i BOLD fMRI-signalet og SNA & AVP hos alle forsøgspersoner, men responserne vil være større hos dem, der er klassificeret som saltfølsomme. Dette ville repræsentere det første forsøg med raske menneskelige forsøgspersoner til at identificere en formodet hjerne-NaCl-sansende co-transporter, og vi mener, at omfanget og innovative tilgange er ideelle til R21-finansieringsmekanismen. Ældre voksne er tilbøjelige til hypertension, så det er afgørende vigtigt at forstå, hvordan normotensive ældre voksne centralt fornemmer natrium, for at give et nødvendigt grundlag for at udforske den mekanistiske underbygning af saltfølsom hypertension.