Central Sodium Sensing: Implikationer för blodtrycksreglering

Prevalensen av hypertoni är mycket hög hos äldre vuxna, och en viktig faktor vid hypertoni är saltkänslighet för blodtryck (BP) och förhöjd sympatisk nervaktivitet (SNA). Men vi vet väldigt lite om hur den mänskliga hjärnan "känner" natrium och vilka molekylära mekanismer som är inblandade. Gnagarstudier har identifierat specialiserade natriumklorid (NaCl)-avkännande neuroner i de cirkumventrikulära organen (CVO), som medierar NaCl-inducerade förändringar i SNA, arginin vasopressin (AVP) och BP. Nya data tyder på att Na-K-2Cl-samtransportören (NKCC2) inte är njurspecifik utan också uttrycks i hjärnregioner som reglerar hela kroppens NaCl och vattenhomeostas. Dessutom är NKCC2 tillgänglig för läkemedel i cirkulationen eftersom CVO saknar en fullständig blod-hjärnbarriär. Syftet med denna R21 är att identifiera viktiga NaCl-avkännande regioner i hjärnan hos äldre vuxna och avgöra om NKCC2 förmedlar det neurohumorala svaret på akut hypernatremi. Vi försöker översätta de tidigare fynden av gnagare till människor genom att bedöma neuronal aktivering (med hjälp av blodsyrenivåberoende funktionell magnetisk resonanstomografi, BOLD fMRI) såväl som törst, AVP, SNA och BP under en akut hypernatremisk stimulans, med och utan en NKCC2-antagonist (furosemid). Detta kommer att göra det möjligt för oss att bedöma rollen av NKCC2 i NaCl-avkänning. Den övergripande hypotesen är att akut hypernatremi kommer att framkalla detekterbara förändringar i BOLD fMRI-signalen och öka törst, AVP, SNA och BP till stor del genom NKCC2 hos friska äldre vuxna. Följaktligen är det första specifika syftet att identifiera de områden i den mänskliga hjärnan som svarar på akut hypernatremi och bestämma rollen för NKCC2 i central NaCl-sensing. Akut hypernatremi kommer att induceras med en 30-minuters infusion av 3 % NaCl administrerat intravenöst. Hjärnaktivitet under den hypertoniska saltlösningsinfusionen kommer att mätas i regioner som organum vasculosum laminae terminalis, subfornical organ, främre cingulate cortex, hypotalamus och insular cortex. Det andra specifika syftet är att bestämma effekten av akut hypernatremi på törst, AVP, SNA och BP, och bestämma rollen för NKCC2 i att förmedla dessa svar. Saltkänsligheten hos BP kommer att bedömas individuellt och jämförelser kommer att göras mellan de med en saltresistent och saltkänslig fenotyp; vi räknar med att akut hypernatremi kommer att framkalla förändringar i BOLD fMRI-signalen och SNA & AVP hos alla försökspersoner, men svaren kommer att vara större hos dem som klassificeras som saltkänsliga. Detta skulle representera det första försöket med friska försökspersoner för att identifiera en förmodad NaCl-avkännande co-transportör i hjärnan, och vi tror att omfattningen och innovativa metoder är idealiska för R21-finansieringsmekanismen. Äldre vuxna är benägna att få hypertoni, så det är ytterst viktigt att förstå hur normotensiva äldre vuxna centralt känner av natrium, för att ge en nödvändig grund för att utforska den mekanistiska grunden för saltkänslig hypertoni.