Détection centrale du sodium : implications pour la régulation de la pression artérielle

La prévalence de l'hypertension est très élevée chez les personnes âgées, et un facteur majeur de l'hypertension est la sensibilité au sel de la pression artérielle (TA) et l'activité nerveuse sympathique (SNA). Cependant, nous savons très peu de choses sur la façon dont le cerveau humain « détecte » le sodium et sur les mécanismes moléculaires impliqués. Des études sur les rongeurs ont identifié des neurones spécialisés dans la détection du chlorure de sodium (NaCl) dans les organes circumventriculaires (CVO), qui interviennent dans les changements induits par le NaCl dans le SNA, l'arginine vasopressine (AVP) et la BP. Des données récentes suggèrent que le co-transporteur Na-K-2Cl (NKCC2) n'est pas spécifique au rein, mais est également exprimé dans les régions du cerveau qui régulent l'homéostasie du NaCl et de l'eau dans tout le corps. De plus, NKCC2 est accessible par les médicaments dans la circulation puisque les CVO n'ont pas de barrière hémato-encéphalique complète. L'objectif de ce R21 est d'identifier les principales régions du cerveau sensibles au NaCl chez les personnes âgées et de déterminer si NKCC2 intervient dans la réponse neurohumorale à l'hypernatrémie aiguë. Nous cherchons à traduire les découvertes antérieures sur les rongeurs à l'homme en évaluant l'activation neuronale (à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dépendante du niveau d'oxygène dans le sang, BOLD fMRI) ainsi que la soif, l'AVP, le SNA et la BP lors d'un stimulus hypernatrémique aigu, avec et sans antagoniste du NKCC2 (furosémide). Cela nous permettra d'évaluer le rôle de NKCC2 dans la détection de NaCl. L'hypothèse générale est que l'hypernatrémie aiguë provoquera des changements détectables dans le signal BOLD fMRI et augmentera la soif, l'AVP, le SNA et la BP en grande partie par NKCC2 chez les personnes âgées en bonne santé. En conséquence, le premier objectif spécifique est d'identifier les zones du cerveau humain qui répondent à l'hypernatrémie aiguë et de déterminer le rôle de NKCC2 dans la détection centrale de NaCl. Une hypernatrémie aiguë sera induite par une perfusion de 30 minutes de NaCl à 3 % administrée par voie intraveineuse. L'activité cérébrale pendant l'infusion saline hypertonique sera mesurée dans des régions telles que l'organum vasculosum laminae terminalis, l'organe sous-fornique, le cortex cingulaire antérieur, l'hypothalamus et le cortex insulaire. Le deuxième objectif spécifique est de déterminer l'effet de l'hypernatrémie aiguë sur la soif, l'AVP, le SNA et la BP, et de déterminer le rôle de NKCC2 dans la médiation de ces réponses. La sensibilité au sel de BP sera évaluée individuellement et des comparaisons seront faites entre ceux avec un phénotype résistant au sel et sensible au sel ; nous prévoyons que l'hypernatrémie aiguë provoquera des changements dans le signal BOLD fMRI et SNA & AVP chez tous les sujets, mais les réponses seront plus importantes chez ceux qui sont classés comme sensibles au sel. Cela représenterait le premier essai chez des sujets humains en bonne santé pour identifier un co-transporteur putatif de détection de NaCl dans le cerveau, et nous pensons que la portée et les approches innovantes sont idéales pour le mécanisme de financement R21. Les personnes âgées sont sujettes à l'hypertension, il est donc extrêmement important de comprendre comment les personnes âgées normotendues perçoivent le sodium de manière centrale, afin de fournir une base nécessaire pour explorer les fondements mécanistes de l'hypertension sensible au sel.