评估辅助奥希替尼在具有罕见 EGFRm 的 NSCLC 中的疗效和安全性的研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序、取样和分析之前提供知情同意。
2. 男性或女性，年满 18 岁。
3. 主要为非鳞状组织学的原发性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织学确诊。
4. 必须在手术前对大脑进行 MRI 或 CT 扫描，因为它被认为是标准护理。 如果在入组前进行了适当的成像，则在手术前未进行此检查的患者仍可入组。
5. 术后必须根据病理标准将患者分类为 IB、II、IIIA 或 IIIB 期。 分期将根据 AJCC 癌症分期手册第 8 版进行。
6. 通过中国监管机构批准的认可实验室的实时 PCR 或 NGS 分析，在肿瘤组织中检测到至少有一个不常见的 G719X/L861Q/S768I/de novo T790M EGFR 突变没有 EGFR Ex19del/L858R/外显子 20 插入。
7. 原发性 NSCLC 的完全手术切除是强制性的。 所有大体疾病必须在手术结束时被移除。 所有手术切缘必须对肿瘤呈阴性。 切除术可通过开放式或视频相关胸外科 (VATS) 技术完成。

8. 在入组时从手术和标准术后治疗（如果适用）中完全康复。 手术后 4 周内不能开始治疗。 对于未接受辅助化疗的患者，从手术到入组之间的间隔不得超过 10 周；对于接受辅助化疗的患者，从手术到入组的时间可能不超过 26 周。

   • 任何手术后都必须发生完全的术后伤口愈合。
   • 对于接受术后辅助铂类化疗的患者，从最后一次化疗给药到入组日期必须至少过去 2 周（但不超过 10 周）。
   • 在开始研究治疗时，患者必须已经从先前治疗的所有大于 CTCAE 1 级的毒性中恢复，脱发和先前铂类治疗相关的 2 级神经病变除外。
9. 世界卫生组织绩效状态为 0 至 1。

10. 女性必须使用高效的避孕措施，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育能力：

    • 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平在绝经后的范围内，则认为她们已绝经机构。
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。

    附录 D 中的更多信息（有生育能力的女性的定义和可接受的避孕方法）男性患者必须愿意使用屏障避孕，（见限制，第 5.3 节）。

11. 要纳入分子研究的可选部分，患者必须对可选分析提供知情同意。

如果患者拒绝参加该研究的任何自愿探索性研究，则不会对患者造成惩罚或利益损失，并且他/她不会被排除在研究的其他方面之外。

排除标准：

1. 本研究中的先前入组和治疗。
2. 在入组前的最后 8 周内参与另一项临床研究并使用研究干预或研究性医疗器械，或同时入组并暴露于另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或后续干预研究的上升期。

3. 用以下任何一种方法治疗：

   • 当前肺癌的术前或术后或计划放射治疗。
   • 术前（新辅助）铂类化疗或其他化疗。
   • 除标准铂类双药术后辅助化疗外，任何先前的抗癌治疗，包括研究性治疗，用于治疗 NSCLC。
   • 既往接受过新辅助或辅助 EGFR-TKI 治疗。
   • 在研究药物首次给药后 4 周内进行过大手术（包括原发性肿瘤手术，不包括血管通路的放置）。
   • 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知能有效诱导 CYP3A4 的药物或草药补充剂（至少 3 周前）的患者（附录 F）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
   • 在化合物或其任何相关材料（如果已知）的五个半衰期内使用研究药物进行治疗。
4. 仅进行过肺段切除术或楔形切除术的患者。
5. 其他恶性肿瘤的病史，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位癌或其他实体瘤经过治愈性治疗且在治疗结束后 5 年以上没有出现疾病迹象，并且根据专家的意见主治医生，没有重大的先前恶性肿瘤复发的风险。

6. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性；或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

   • 不需要筛查慢性病。
   • 活动性感染将包括任何接受感染治疗的患者。

   • HBV 已解决或慢性感染的受试者符合条件，如果他们是：

     1. HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc IgG] 阳性或
     2. HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，但转氨酶水平低于 ULN 且 HBV DNA 水平 ≤ 100 IU/mL（即处于非活动携带状态）超过 6 个月。 请参阅第 5.3 节的限制。
7. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品，或先前进行过明显的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收。

8. 任何以下心脏标准：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，从 3 个心电图中获得，使用筛查诊所心电图机器衍生的 QTcF 值。
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞。
   • 患有任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险（例如电解质异常）* 的因素的患者，包括：
   • 血清/血浆钾 < LLN
   • 血清/血浆镁 < LLN

   • 血清/血浆钙 < LLN 心力衰竭、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药（运输署）。

     • 注意：可以在筛选期间将电解质异常校正到正常范围内。
9. ILD、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据。

10. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

    • 中性粒细胞绝对计数
    • 血小板计数
    • 血红蛋白
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) >2.5× 正常值上限 (ULN)。
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) >2.5 × ULN。
    • 总胆红素 >1.5 × ULN 或 >3 × ULN 存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）。
    • 肌酐 >1.5 × ULN 同时肌酐清除率 1.5 × ULN。
11. 对奥希替尼的活性或非活性赋形剂或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
12. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究。
13. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康代表和/或研究地点的工作人员）。
14. 目前怀孕（确认妊娠试验阳性）或正在哺乳。

此外，以下被认为是排除在探索性分子研究之外的标准：

1. 先前的同种异体骨髓移植。
2. 样本采集后 120 天内进行非白细胞去除的全血输注。