Исследование по оценке эффективности и безопасности адъюванта осимертиниба при НМРЛ с необычным EGFRm

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
3. Гистологически подтвержденный диагноз первичного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) при преимущественно неплоскоклеточном гистологическом исследовании.
4. Перед операцией необходимо провести МРТ или КТ головного мозга, так как это считается стандартом медицинской помощи. Пациенты, у которых это не было сделано до операции, могут быть включены в исследование, если перед включением в исследование будет проведена соответствующая визуализация.
5. После операции пациенты должны быть отнесены к стадиям IB, II, IIIA или IIIB на основании патологических критериев. Стадирование будет соответствовать 8-му изданию Руководства по стадированию рака AJCC.
6. По крайней мере, одна задокументированная необычная мутация EGFR G719X/L861Q/S768I/de novo T790M без вставки EGFR Ex19del/L858R/экзона 20, обнаруженная в опухолевой ткани с помощью ПЦР в реальном времени или анализа NGS в аккредитованных лабораториях, одобренных регулирующим органом Китая.
7. Полная хирургическая резекция первичного НМРЛ обязательна. Все грубые заболевания должны быть удалены в конце операции. Все хирургические края резекции должны быть отрицательными на наличие опухоли. Резекция может быть выполнена с помощью открытой или видеоассоциированной торакальной хирургии (VATS).

8. Полное восстановление после операции и стандартная послеоперационная терапия (если применимо) на момент регистрации. Лечение нельзя начинать в течение 4 недель после операции. Между операцией и включением в исследование для пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, может пройти не более 10 недель; между операцией и включением в исследование для пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, могло пройти не более 26 недель.

   • После любой операции должно произойти полное заживление послеоперационной раны.
   • Для пациентов, получивших послеоперационную адъювантную химиотерапию на основе препаратов платины, должно пройти не менее 2 недель (но не более 10 недель) с момента введения последней дозы химиотерапии до даты включения в исследование.
   • Пациенты должны были оправиться от всех видов токсичности предшествующей терапии выше 1 степени по CTCAE на момент начала лечения, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
9. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения от 0 до 1.

10. Женщины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне. учреждение.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

    Дополнительная информация в Приложении D (Определение женщин с детородным потенциалом и приемлемых методов контрацепции) Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (см. Ограничения, Раздел 5.3).

11. Для включения в факультативную часть молекулярного исследования пациенты должны предоставить информированное согласие на факультативный анализ.

Если пациент отказывается участвовать в каком-либо добровольном предварительном исследовании в рамках исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды, и он/она не будет исключен из других аспектов исследования.

Критерий исключения:

1. Предыдущее зачисление и лечение в настоящем исследовании.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследовательским вмешательством или исследуемым лекарственным средством, введенным в течение последних 8 недель до включения, или одновременная регистрация и воздействие в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего - до периода интервенционного исследования.

3. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Предоперационная или послеоперационная или плановая лучевая терапия при текущем раке легкого.
   • Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия на основе платины или другая химиотерапия.
   • Любая предшествующая противораковая терапия, включая экспериментальную терапию для лечения НМРЛ, кроме стандартной двухкомпонентной послеоперационной адъювантной химиотерапии на основе платины.
   • Предшествующее лечение неоадъювантным или адъювантным EGFR-TKI.
   • Крупная хирургия (включая хирургию первичной опухоли, за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого) (Приложение F). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
   • Лечение исследуемым лекарственным средством в течение пяти периодов полураспада соединения или любого родственного ему материала, если он известен.
4. Пациенты, перенесшие только сегментэктомию или клиновидную резекцию.
5. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ или других солидных опухолей, пролеченных с отсутствием признаков заболевания в течение > 5 лет после окончания лечения и которые, по мнению лечащим врачом, не имеют существенного риска рецидива предшествующего злокачественного новообразования.

6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола; или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

   • Скрининг на хронические состояния не требуется.
   • Активная инфекция будет включать всех пациентов, получающих лечение от инфекции.

   • Субъекты с разрешившейся или хронической инфекцией HBV подходят, если они:

     1. Отрицательный на HBsAg и положительный на ядерное антитело к гепатиту В [анти-HBc IgG] или
     2. Положительный результат на HBsAg, отрицательный результат на HBeAg, но в течение > 6 месяцев уровень трансаминаз ниже ВГН и уровень ДНК ВГВ ≤ 100 МЕ/мл (т. е. находятся в неактивном состоянии носительства). См. Ограничения, Раздел 5.3.
7. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) >470 мс, полученный из 3 ЭКГ с использованием значения QTcF, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени.
   • Пациенты с любыми факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риска аритмических событий, таких как нарушения электролитного баланса*, в том числе:
   • Уровень калия в сыворотке/плазме < НГН
   • Магний в сыворотке/плазме < НГН

   • Уровень кальция в сыворотке/плазме < LLN сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у ближайших родственников или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT и вызывающее пируэтную желудочковую тахикардию (ТДП) .

     • Примечание. Коррекция нарушений электролитного баланса до нормальных значений может выполняться в период скрининга.
9. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.

10. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    • Абсолютное количество нейтрофилов
    • Количество тромбоцитов
    • гемоглобин
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >2,5 × ВГН.
    • Общий билирубин > 1,5 × ВГН или > 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).
    • Креатинин >1,5 × ВГН при клиренсе креатинина 1,5 × ВГН.
11. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или препаратам с аналогичной осимертинибом химической структурой или классом.
12. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
13. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к представителю компании «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
14. В настоящее время беременна (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормит грудью.

Кроме того, критериями исключения из поискового молекулярного исследования считаются:

1. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга.
2. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней после сбора образца.