非结构化眼动追踪作为帕金森病的诊断和预后生物标志物

神经系统疾病的新诊断和预后生物标志物一直受到追捧。 特别是，识别可以在早期或前驱阶段诊断病症的生物标志物将识别最有可能受益于疾病改善治疗的一组患者。 同样，可以作为疾病随时间进展的替代指标的生物标志物对于监测这些患者对这些治疗的反应至关重要。

帕金森病 (PD) 是一种进行性神经退行性疾病，目前正在开展许多疾病改善试验。 PD 仍然完全是临床诊断，目前还没有针对该病症的诊断测试。 它必须与具有不同病理基础的临床相似病症区分开来，即非典型帕金森病，例如进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节综合征（CBS）、多系统萎缩症（MSA）和路易体痴呆（DLB）作为每种基础将需要量身定制的治疗。 将 PD 与非典型帕金森病区分开来可能具有挑战性，尤其是在病程早期。 在病程早期尸检证实 PD 的患者中，诊断准确率低至 26%，尽管这种准确率随着病程的延长而上升，但尸检诊断在高达 15-20% 的时间内仍然是不正确的。

近年来，很多努力都集中在分子诊断生物标志物的开发上。然而，这些生物标志物是否可以解释我们在 PD (PwP) 和其他帕金森病患者中看到的异质性，以及它们是否是疾病进展的有用标志物仍不清楚。 无论哪种方式，显然都需要能够在早期阶段区分帕金森病、预测疾病轨迹和跟踪临床进展的临床相关生物标志物。 临床试验中最常用于跟踪疾病进展的临床措施是评定量表，例如运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS)。 然而，有人担心这些量表可能无法提供检测微小临床变化所需的精度，尤其是在早期 PD 中。 在评估临床生物标志物是否纵向有用之前，必须评估它们在横断面队列中的准确性，特别是它们是否对退行性帕金森病中的异质性敏感。 此外，必须评估左旋多巴等对症药物对该生物标志物性能的影响（如果有的话）。 眼球运动的定量评估可能是 PD 和非典型帕金森病（如进行性核上性麻痹 (PSP)、多系统萎缩症 (MSA) 和皮质基底节综合征 (CBS)）的一种简单、可靠和敏感的临床生物标志物在床边定位病理并诊断许多运动障碍。 尽管临床上明显的动眼神经异常在这些病症的晚期阶段已得到充分记录，但在病程早期肉眼可能无法察觉。 例如，PSP 的诊断在很大程度上依赖于眼球运动的临床评估——尤其是存在有限的垂直凝视。 虽然这是 PSP 中常见的典型眼球运动异常，但在疾病的早期阶段，唯一的眼球运动线索可能是垂直扫视的细微减慢或扫视眼球运动弧度的弯曲。 在帕金森病的尸检研究中，垂直核上性凝视麻痹（如果存在）对病理明确 PSP 的特异性为 91%，如果在疾病发作后 3 年内出现，则特异性增加到 97%。 然而，当在疾病的前 3 年内检测到时，其预示 PSP 诊断的敏感性仅为 31%。

迄今为止，定量动眼神经分析在运动障碍中的应用受到限制，这主要是由于技术限制。 因此，临床实践中从眼球运动中收集到的任何信息在很大程度上仅限于在床边评估时肉眼可以检测到的信息。 由于眼球运动的定量评估对这些动眼神经异常比用肉眼进行床旁评估更敏感，因此可以在早期阶段检测到这些异常。 技术的进步使眼动追踪成为一种简单、无创且有效的方法，可以高分辨率地评估眼球运动、瞳孔功能和眨眼率。 定量动眼神经参数（眼跳和瞳孔变化）与 PwP 中的运动表现、认知功能和姿势异常相关。 鉴于这些是 PD 进展的重要里程碑，研究人员假设，早期评估亚临床动眼神经异常将对 PD 和相关病症具有预后价值。 然而，只有少数小型研究调查了眼球运动的定量评估是否可用于区分 PD 与 PSP 等类似疾病。

最近，瞳孔扩张已被证明是目标导向眼球运动的潜在标志（特别是计划扫视时的运动准备），但尚未在 PD 中详细探讨这些。 鉴于 PwP 在早期阶段失去了运动的自动化，并且可以通过目标导向的注意策略进行补偿，很可能可以检测到这些过程中的早期补偿差异。

尚无研究检验此类动眼神经参数是否与我们在 PwP 和相关疾病中看到的异质性临床发现相关。同样，尚无研究检验动眼神经评估是否可作为这些疾病的早期诊断标志物或纵向预后标志物。

皇后大学的 Munoz 实验室在眼动分析方面拥有广泛的专业知识。 最近，Munoz 实验室已经能够识别眼球运动参数的特征（特别是扫视眼球运动、瞳孔反应和眨眼率），这些特征存在于 PD 患者中，但不存在于健康对照中。 这种特征也存在于患有孤立性 REM 睡眠行为障碍的患者中，这种情况会在 10-15 岁的人群中转化为 PD 或类似障碍，高达 80%。 这意味着在其他临床表现出现之前，可以在这些病症的非常早期（前驱）阶段检测到该特征。 此外，研究人员有初步未发表的数据表明，这种特征可能将 PwP 与其他神经退行性疾病（如 PSP）区分开来。 研究人员旨在确认这种新颖的眼球运动特征可以在大量参与者中将 PD 与其模拟物区分开来，并且它与这些疾病中出现的异质性疾病特异性临床特征相关。

上述大多数研究都涉及结构化任务，建议参与者在目标出现时将目光投向（或远离）目标。 在这种人工设置中，记录的眼球运动可能无法准确反映参与的自然眼球运动控制。 这项研究还将包括一项新颖的自由观看任务，要求参与者观看一些简短的视频片段，同时研究人员在视觉搜索这些片段时记录他们的眼球运动和瞳孔反应。这类似于每隔一段时间更换一次电视频道几秒钟并观察对视觉场景的初始自动反应（扫视和瞳孔），然后是稍后搜索视频内容的认知影响。

因此，研究人员可以分别分析帕金森病中自下而上和自上而下的过程，从而通过简单的眼动范式将脑干主导的病理学与皮质病理学区分开来。 Munoz 实验室已经展示了无需结构化实验范式即可提取这些数据参数的能力，从而使研究人员能够以更加生态的方式收集眼球运动。迄今为止，没有其他小组在自由观看视频剪辑期间测量过这些眼球运动在帕金森病或任何其他运动障碍中。 研究人员将探讨通过这种自然眼球运动评估收集的信息是否能让我们诊断和预测患有运动障碍的患者。

最终，这项工作旨在通过将眼动追踪数据与临床诊断和结果联系起来，建立疾病的生物标志物。