Ostrukturerad ögonspårning som en diagnostisk och prognostisk biomarkör vid Parkinsonsjukdomar

Nya diagnostiska och prognostiska biomarkörer för neurologisk sjukdom är konsekvent eftertraktade. I synnerhet skulle identifiering av biomarkörer som kan diagnostisera ett tillstånd i ett tidigt eller prodromalt skede identifiera en kohort av patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av sjukdomsmodifierande behandlingar. På liknande sätt kommer biomarkörer som kan fungera som ett surrogat av sjukdomsprogression över tid vara avgörande för att övervaka dessa patienters svar på dessa behandlingar.

Parkinsons sjukdom (PD) är ett progressivt neurodegenerativt tillstånd för vilket många sjukdomsmodifierande prövningar för närvarande är under utveckling. PD förblir en helt klinisk diagnos och inga diagnostiska tester för tillståndet existerar för närvarande. Det måste särskiljas från kliniskt likartade tillstånd med olika patologiska substrat, nämligen de atypiska parkinsonsjukdomarna som progressiv supranukleär pares (PSP), kortikobasalt syndrom (CBS), multipel systematrofi (MSA) och demens med Lewy-kroppar (DLB) som varje substrat kommer att kräva skräddarsydda behandlingar. Att skilja PD från atypisk parkinsonism kan vara utmanande, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet. Den diagnostiska noggrannheten bland dem med obduktion bevisad PD tidigt i sjukdomsförloppet är så låg som 26% och även om denna noggrannhet ökar med sjukdomens varaktighet, förblir pre-mortem-diagnosen felaktig upp till 15-20% av tiden.

Mycket ansträngning de senaste åren har fokuserat på utvecklingen av molekylärdiagnostiska biomarkörer. Huruvida dessa biomarkörer kan förklara den heterogenitet vi ser bland personer med PD (PwP) och andra parkinsonsjukdomar, och om de är användbara markörer för sjukdomsprogression är fortfarande oklart. Oavsett vilket kommer det helt klart att krävas kliniskt relevanta biomarkörer som kan differentiera parkinsonsjukdomar i ett tidigt skede, förutsäga sjukdomsbanan och spåra klinisk progression över tid. De kliniska mått som oftast används för att spåra sjukdomsprogression i kliniska prövningar är betygsskalor som Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Det finns dock farhågor om att dessa skalor kanske inte ger den precision som krävs för att upptäcka små kliniska förändringar, särskilt vid tidig PD. Innan man kan bedöma om en klinisk biomarkör är användbar longitudinellt, måste deras noggrannhet i en tvärsnittskohort bedömas och i synnerhet om de är känsliga för den heterogenitet som ses bland de degenerativa parkinsonsjukdomarna. Dessutom måste man bedöma effekten, om någon, som symtomatiska mediciner som levodopa har på prestandan hos den biomarkören. Kvantitativ bedömning av ögonrörelser kan vara en enkel, tillförlitlig och känslig klinisk biomarkör för PD och atypiska parkinsonsjukdomar såsom progressiv supranukleär pares (PSP), multipel systematrofi (MSA) och kortikobasalt syndrom (CBS) Visserligen har ögonrörelser använts länge vid sängen för att lokalisera patologi och för att diagnostisera många rörelsestörningar. Även om kliniskt uppenbara oculomotoriska avvikelser är väl dokumenterade i de avancerade stadierna av dessa tillstånd, kanske de inte är märkbara för blotta ögat tidigt i sjukdomsförloppet. Diagnosen PSP, till exempel, är starkt beroende av den kliniska bedömningen av ögonrörelser - i synnerhet närvaron av begränsad vertikal blick. Även om detta är den klassiska avvikelsen i ögonrörelser som ses i PSP, kan den enda ledtråden för ögonrörelser i de tidiga stadierna av sjukdomen vara en subtil inbromsning av vertikala saccader eller krökning av bågen för den saccadiska ögonrörelsen. I en postmortem studie av parkinsonsjukdomar har en vertikal supranukleär blickpares, när den är närvarande, en specificitet på 91 % för patologiskt bestämd PSP, vilket ökar till 97 % när den förekommer inom 3 år efter sjukdomsdebut. Emellertid är dess känslighet för att förebåda en PSP-diagnos endast 31 % när den upptäcks inom de första 3 åren av sjukdomen.

Hittills har tillämpningen av kvantitativ okulomotorisk analys på rörelsestörningar varit begränsad, till stor del som ett resultat av tekniska begränsningar. Som sådan är all information som samlas in från ögonrörelser i klinisk praxis till stor del begränsad till vad som kan upptäckas med blotta ögat vid bedömning vid sängkanten. Eftersom kvantitativ bedömning av ögonrörelser kommer att vara mer känslig för dessa oculomotoriska avvikelser än bedömning vid sängkanten med blotta ögat, kommer dessa avvikelser att kunna upptäckas i ett tidigare skede. Framsteg inom tekniken har gjort att ögonspårning har blivit ett enkelt, icke-invasivt och effektivt sätt att bedöma ögonrörelser, pupillfunktion och blinkfrekvens med hög upplösning. Kvantitativa oculomotoriska parametrar (saccades och pupillförändringar) korrelerar med motorisk prestation, kognitiv funktion och posturala abnormiteter i PwP. Med tanke på att dessa är avgörande milstolpar i utvecklingen av PD, antar utredarna att tidig bedömning av subkliniska oculomotoriska abnormiteter kommer att ha prognostiskt värde vid PD och relaterade tillstånd. Men endast ett fåtal små studier har undersökt om kvantitativ bedömning av ögonrörelser kan användas för att skilja PD från liknande tillstånd som PSP.

På senare tid har pupillutvidgning visat sig vara en potentiell markör för målinriktade ögonrörelser (speciellt motoriska förberedelser vid planering av saccader), men dessa har inte utforskats i detalj i PD. Med tanke på att PwP förlorar rörelseautomatik i de tidiga stadierna och kan kompensera med målinriktade uppmärksamhetsstrategier, är det troligt att tidiga kompensatoriska skillnader i dessa processer kan upptäckas.

Ingen studie har undersökt om sådana oculomotoriska parametrar korrelerar med de heterogena kliniska fynden vi ser bland PwP och relaterade störningar. På samma sätt har ingen studie undersökt om oculomotorisk bedömning kan fungera som en tidig diagnostisk markör eller som en longitudinell prognostisk markör för dessa sjukdomar.

Munoz-labbet vid Queen's University har omfattande expertis inom ögonrörelseanalys. Nyligen har Munoz-labbet kunnat identifiera en signatur av ögonrörelseparametrar (särskilt saccadiska ögonrörelser, pupillreaktioner och blinkfrekvens) som finns hos personer med PD men inte hos friska kontroller. Denna signatur finns också hos patienter med isolerad REM-sömnbeteendestörning, ett tillstånd som övergår till PD eller en liknande störning hos upp till 80 % av personer över 10-15 år. Detta innebär att denna signatur kan detekteras i ett mycket tidigt (prodromalt) skede i dessa tillstånd innan de andra kliniska manifestationerna uppträder. Dessutom har utredarna preliminära opublicerade data som tyder på att denna signatur kan skilja PwP från andra neurodegenerativa sjukdomar som PSP. Utredarna strävar efter att bekräfta att denna nya ögonrörelsesignatur kan skilja PD från dess härmar hos ett stort antal deltagare, och att den korrelerar med de heterogena sjukdomsspecifika kliniska egenskaperna som ses i dessa sjukdomar.

Majoriteten av studierna ovan omfattar strukturerade uppgifter där deltagaren rekommenderas att rikta blicken mot (eller bort från) ett mål när det dyker upp. I den här artificiella miljön kanske de registrerade ögonrörelserna inte är en korrekt återspegling av en naturlig kontroll av ögonrörelserna. Denna studie kommer också att bestå av en ny frivisningsuppgift där deltagarna instrueras att titta på ett antal korta videoklipp medan utredarna spelar in sina ögonrörelser och pupillsvar när de visuellt söker i dessa klipp. Detta är ungefär som att byta TV-kanal varje gång. några sekunder och observera det initiala automatiska svaret (saccade och pupill) på en visuell scen, följt av den något senare kognitiva inverkan av att söka efter innehåll i videon.

Därför kan utredarna separat analysera bottom-up- och top-down-processerna vid parkinsonsjukdomar och därmed separera hjärnstammen-dominerande patologi från kortikal patologi med ett enkelt ögonrörelseparadigm. Munoz-labbet har visat förmågan att extrahera dessa dataparametrar utan att kräva ett strukturerat experimentellt paradigm, vilket gör det möjligt för utredarna att samla in ögonrörelser på ett mycket mer ekologiskt sätt. Inga andra grupper har hittills mätt dessa ögonrörelser under frivisning av videoklipp vid Parkinsons sjukdom eller någon annan rörelsestörning. Utredarna kommer att undersöka om informationen som samlas in genom denna bedömning av naturliga ögonrörelser kommer att göra det möjligt för oss att diagnostisera och prognostisera patienter med rörelsestörningar.

Ytterst syftar detta arbete till att etablera biomarkörer för sjukdomar genom att länka ögonspårningsdata med kliniska diagnoser och resultat.