パーキンソン病の診断および予後バイオマーカーとしての非構造化アイトラッキング

神経疾患の新しい診断および予後バイオマーカーが常に求められています。 特に、初期段階または前駆段階で状態を診断できるバイオマーカーを特定することは、疾患修飾治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者のコホートを特定することになります。 同様に、これらの治療に対する患者の反応を監視するためには、時間の経過に伴う疾患進行の代理として機能する可能性のあるバイオマーカーが不可欠です。

パーキンソン病 (PD) は進行性の神経変性疾患の 1 つであり、そのために多くの疾患修飾試験が現在開発中です。 PD は完全に臨床診断のままであり、現在、状態の診断テストは存在しません。 これは、病理学的基質が異なる臨床的に類似した状態、すなわち、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底層症候群（CBS）、多系統萎縮症（MSA）、レビー小体（DLB）を各基質とする認知症などの非定型パーキンソン病と区別する必要があります。オーダーメイドの治療が必要になります。 PD と非定型パーキンソニズムを区別することは、特に疾患経過の早い段階では難しい場合があります。 疾患経過の早い段階で剖検により PD が証明された患者の診断精度は 26% と低く、この精度は疾患の期間とともに上昇しますが、死前診断は最大 15 ～ 20% の確率で不正確なままです。

近年、分子診断バイオマーカーの開発に多くの努力が注がれてきました。しかし、これらのバイオマーカーが、PD (PwP) やその他のパーキンソン病患者に見られる不均一性を説明できるかどうか、および疾患進行の有用なマーカーであるかどうかは不明のままです。 いずれにせよ、初期段階でパーキンソン病を区別し、疾患の経過を予測し、経時的な臨床的進行を追跡できる、臨床的に関連するバイオマーカーが必要になることは明らかです。 臨床試験で疾患の進行を追跡するために最も一般的に使用される臨床測定は、Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) などの評価尺度です。 しかし、これらの尺度では、特に初期の PD で小さな臨床的変化を検出するのに必要な精度が得られない可能性があるという懸念があります。 臨床バイオマーカーが縦断的に有用であるかどうかを評価する前に、横断的コホートでの精度を評価する必要があります。特に、変性パーキンソン病に見られる不均一性に敏感であるかどうかを評価する必要があります。 さらに、レボドパなどの対症療法がそのバイオマーカーの性能に及ぼす影響がある場合は、その影響を評価する必要があります。 眼球運動の定量的評価は、PD や、進行性核上性麻痺 (PSP)、多系統萎縮症 (MSA)、皮質基底層症候群 (CBS) などの非定型パーキンソン病のシンプルで信頼性が高く、感度の高い臨床バイオマーカーになる可能性があります。実際、眼球運動は長い間使用されてきました。ベッドサイドで病状を特定し、多くの運動障害を診断します。 臨床的に明らかな眼球運動の異常は、これらの状態の進行した段階で十分に記録されていますが、病気の経過の初期には肉眼では認識できない場合があります. たとえば、PSP の診断は、眼球運動の臨床的評価、特に限られた垂直注視の存在に大きく依存しています。 これは PSP で見られる古典的な眼球運動の異常ですが、疾患の初期段階では、唯一の眼球運動の手がかりは、垂直サッケードの微妙な減速またはサッケード眼球運動の弧の湾曲である可能性があります。 パーキンソン病の死後研究では、垂直核上注視麻痺が存在する場合、病理学的に明確な PSP に対する特異度は 91% であり、発症後 3 年以内に存在する場合は 97% に増加します。 ただし、病気の最初の 3 年以内に検出された場合、PSP 診断を告げる感度はわずか 31% です。

今日まで、運動障害への定量的な眼球運動分析の適用は、主に技術的な制限の結果として制限されてきました。 そのため、臨床現場で眼球運動から収集される情報は、ベッドサイド評価で肉眼で検出できるものに大きく制限されます。 これらの眼球運動の異常は、ベッドサイドで肉眼で評価するよりも定量的に眼球運動を評価する方が感度が高いため、より早い段階でこれらの異常を検出することができます。 技術の進歩により、アイトラッキングは、眼球運動、瞳孔機能、まばたき率を高解像度で評価するための、シンプルで非侵襲的で効果的な方法になりました。 定量的な眼球運動パラメーター (サッケードと瞳孔の変化) は、PwP の運動能力、認知機能、および姿勢異常と相関しています。 これらがPDの進行における重要なマイルストーンであることを考えると、研究者は、無症候性の眼球運動異常の早期評価がPDおよび関連する状態の予後的価値を持つという仮説を立てています。 ただし、眼球運動の定量的評価を使用してPDをPSPなどの同様の状態と区別できるかどうかを調査した小規模な研究はごくわずかです。

最近、瞳孔拡張は、目標指向の眼球運動 (特にサッカードを計画する際の運動準備) の潜在的なマーカーであることが示されていますが、これらは PD で詳細に調査されていません。 PwP が初期段階で運動の自動性を失い、目標指向の注意戦略で補うことができることを考えると、これらのプロセスにおける初期の代償の違いを検出できる可能性があります。

このような眼球運動パラメーターが、PwP および関連障害で見られる不均一な臨床所見と相関するかどうかを調べた研究はありません。

クイーンズ大学の Munoz 研究室には、眼球運動分析に関する広範な専門知識があります。 最近、Munoz 研究室は、PD 患者には見られるが健常者には見られない眼球運動パラメーター (具体的には、サッケード眼球運動、瞳孔反応、まばたき率) の特徴を特定することができました。 この特徴は、孤立したレム睡眠行動障害の患者にも見られます。これは、10 ～ 15 歳で最大 80% の人が PD または同様の障害に移行する状態です。 これは、他の臨床症状が現れる前に、これらの状態の非常に初期の (前駆) 段階でこの署名を検出できることを意味します。 さらに、研究者は、この署名が PwP を PSP などの他の神経変性疾患から分離する可能性があることを示唆する予備的な未発表データを持っています。 研究者は、この新しい眼球運動の特徴が、多数の参加者で PD とその模倣を区別できること、およびこれらの障害に見られる不均一な疾患固有の臨床的特徴と相関していることを確認することを目指しています。

上記の研究の大部分は、参加者がターゲットが表示されたときに視線をターゲットに向ける (またはターゲットから遠ざける) ようにアドバイスされる構造化されたタスクを含みます。 この人工的な設定では、記録された眼球運動は、参加している自然な眼球運動制御を正確に反映していない場合があります。 この研究はまた、参加者がいくつかの短いビデオクリップを見るように指示され、研究者がこれらのクリップを視覚的に検索する際の眼球運動と瞳孔反応を記録する、新しい無料視聴タスクで構成されます。視覚的なシーンに対する最初の自動反応 (サッカードと瞳孔) を数秒間観察し、その後少し遅れて、コンテンツを求めてビデオを検索するという認知的影響が続きます。

したがって、研究者はパーキンソン病のボトムアップとトップダウンのプロセスを別々に分析できるため、単純な眼球運動パラダイムを使用して、脳幹優位の病理を皮質病理から分離できます。 Munoz 研究室は、構造化された実験パラダイムを必要とせずにこれらのデータ パラメータを抽出できることを実証しました。これにより、研究者はより環境に配慮した方法で眼球運動を収集できるようになりました。パーキンソン病またはその他の運動障害。 研究者は、この自然な眼球運動の評価によって収集された情報が、運動障害のある患者の診断と予後予測に役立つかどうかを調査します。

最終的に、この作業は、アイトラッキングデータを臨床診断および結果と結び付けることにより、疾患のバイオマーカーを確立することを目的としています。