Nieustrukturyzowane śledzenie wzroku jako biomarker diagnostyczny i prognostyczny w chorobach Parkinsona

Stale poszukuje się nowych biomarkerów diagnostycznych i prognostycznych chorób neurologicznych. W szczególności identyfikacja biomarkerów, które mogą zdiagnozować stan we wczesnym lub zwiastunowym stadium, pozwoli zidentyfikować grupę pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z leczenia modyfikującego przebieg choroby. Podobnie biomarkery, które mogą służyć jako surogat postępu choroby w czasie, będą niezbędne do monitorowania odpowiedzi tych pacjentów na te terapie.

Choroba Parkinsona (PD) jest jedną z postępujących chorób neurodegeneracyjnych, dla której obecnie prowadzi się wiele badań modyfikujących przebieg choroby. PD pozostaje całkowicie kliniczną diagnozą i obecnie nie istnieją żadne testy diagnostyczne dla tego stanu. Należy ją odróżnić od klinicznie podobnych stanów z różnymi podłożami patologicznymi, a mianowicie od atypowych zaburzeń parkinsonowskich, takich jak postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), zespół korowo-podstawny (CBS), atrofia wieloukładowa (MSA) i otępienie z ciałami Lewy'ego (DLB) jako podłoże będzie wymagać dostosowanych zabiegów. Odróżnienie PD od atypowego parkinsonizmu może być trudne, szczególnie we wczesnym stadium choroby. Dokładność diagnostyczna wśród osób, u których autopsja potwierdziła PD na wczesnym etapie choroby, wynosi zaledwie 26% i chociaż dokładność ta rośnie wraz z czasem trwania choroby, diagnoza przedubojowa pozostaje błędna do 15-20% czasu.

W ostatnich latach wiele wysiłku poświęcono opracowaniu molekularnych biomarkerów diagnostycznych. Niejasne pozostaje jednak, czy te biomarkery mogą wyjaśnić heterogeniczność, którą obserwujemy wśród osób z PD (PwP) i innymi zaburzeniami parkinsonowskimi, oraz czy są one użytecznymi markerami postępu choroby. Tak czy inaczej, wyraźnie potrzebne będą klinicznie istotne biomarkery, które będą w stanie rozróżnić zaburzenia parkinsonowskie na wczesnym etapie, przewidzieć trajektorię choroby i śledzić postęp kliniczny w czasie. Miarami klinicznymi najczęściej stosowanymi do śledzenia postępu choroby w badaniach klinicznych są skale oceny, takie jak Zunifikowana Skala Oceny Choroby Parkinsona Towarzystwa Zaburzeń Ruchu (MDS-UPDRS). Istnieją jednak obawy, że skale te mogą nie zapewniać precyzji niezbędnej do wykrycia niewielkich zmian klinicznych, zwłaszcza we wczesnej fazie PD. Zanim będzie można ocenić, czy biomarker kliniczny jest użyteczny podłużnie, należy ocenić ich dokładność w kohorcie przekrojowej, aw szczególności, czy są one wrażliwe na heterogeniczność obserwowaną wśród zwyrodnieniowych zaburzeń parkinsonowskich. Ponadto należy ocenić wpływ, jeśli w ogóle, leków objawowych, takich jak lewodopa, na działanie tego biomarkera. Ilościowa ocena ruchów gałek ocznych może być prostym, wiarygodnym i czułym klinicznym biomarkerem choroby Parkinsona i atypowych zaburzeń parkinsonowskich, takich jak postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), zanik wielonarządowy (MSA) i zespół korowo-podstawny (CBS). przy łóżku chorego w celu zlokalizowania patologii i zdiagnozowania wielu zaburzeń ruchowych. Chociaż klinicznie widoczne nieprawidłowości okoruchowe są dobrze udokumentowane w zaawansowanych stadiach tych stanów, mogą nie być dostrzegalne gołym okiem na wczesnym etapie przebiegu choroby. Rozpoznanie PSP, na przykład, w dużej mierze opiera się na klinicznej ocenie ruchów gałek ocznych – w szczególności obecności ograniczonego pionowego spojrzenia. Chociaż jest to klasyczna nieprawidłowość ruchu gałek ocznych obserwowana w PSP, we wczesnych stadiach choroby jedyną wskazówką dotyczącą ruchu gałek ocznych może być subtelne spowolnienie ruchów sakkad pionowych lub krzywizna łuku ruchu sakkadowego gałki ocznej. W badaniu pośmiertnym zaburzeń parkinsonowskich, pionowe porażenie nadjądrowe wzroku, jeśli występuje, ma swoistość 91% dla patologicznie określonego PSP, wzrastając do 97%, jeśli występuje w ciągu 3 lat od początku choroby. Jednak jego czułość w zwiastowaniu diagnozy PSP wynosi tylko 31%, gdy zostanie wykryta w ciągu pierwszych 3 lat choroby.

Do tej pory zastosowanie ilościowej analizy okoruchowej do zaburzeń ruchu było ograniczone, głównie w wyniku ograniczeń technologicznych. Jako takie, wszelkie informacje zebrane z ruchów gałek ocznych w praktyce klinicznej są w dużej mierze ograniczone do tego, co można wykryć gołym okiem podczas oceny przyłóżkowej. Ponieważ ilościowa ocena ruchów gałek ocznych będzie bardziej wrażliwa na te nieprawidłowości okoruchowe niż ocena przyłóżkowa gołym okiem, wykrycie tych nieprawidłowości będzie możliwe na wcześniejszym etapie. Postęp technologiczny sprawił, że śledzenie wzroku stało się prostym, nieinwazyjnym i skutecznym sposobem oceny ruchów gałek ocznych, funkcji źrenic i częstości mrugania z wysoką rozdzielczością. Ilościowe parametry okoruchowe (sakkady i zmiany źrenic) korelują z wydajnością motoryczną, funkcjami poznawczymi i nieprawidłowościami postawy w PwP. Biorąc pod uwagę, że są to kluczowe kamienie milowe w progresji PD, badacze stawiają hipotezę, że wczesna ocena subklinicznych nieprawidłowości okoruchowych będzie miała wartość prognostyczną w PD i powiązanych stanach. Jednak tylko kilka małych badań dotyczyło tego, czy ilościowa ocena ruchów gałek ocznych może być wykorzystana do odróżnienia PD od podobnych stanów, takich jak PSP.

Ostatnio wykazano, że rozszerzenie źrenic jest potencjalnym markerem ukierunkowanego na cel ruchu gałek ocznych (szczególnie przygotowania motorycznego podczas planowania sakad), ale nie zostało to szczegółowo zbadane w PD. Biorąc pod uwagę, że PwP traci automatyzm ruchu we wczesnych stadiach i może to kompensować za pomocą ukierunkowanych na cel strategii uwagi, jest prawdopodobne, że można wykryć wczesne różnice kompensacyjne w tych procesach.

Żadne badanie nie sprawdzało, czy takie parametry okoruchowe korelują z heterogenicznymi wynikami klinicznymi, które obserwujemy wśród PwP i zaburzeń pokrewnych. Podobnie, żadne badanie nie sprawdzało, czy ocena okoruchowa może działać jako wczesny marker diagnostyczny lub jako podłużny marker prognostyczny dla tych chorób.

Laboratorium Munoz na Queen's University ma rozległą wiedzę w zakresie analizy ruchu gałek ocznych. Niedawno laboratorium Munoz było w stanie zidentyfikować sygnaturę parametrów ruchu gałek ocznych (szczególnie sakadyczne ruchy gałek ocznych, reakcje źrenic i częstość mrugania), które są obecne u osób z PD, ale nie u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ta sygnatura jest również obecna u pacjentów z izolowanym zaburzeniem zachowania podczas snu REM, stanem, który przekształca się w PD lub podobne zaburzenie u nawet 80% osób w wieku powyżej 10-15 lat. Oznacza to, że tę sygnaturę można wykryć na bardzo wczesnym etapie (zwiastunowym) w tych stanach, zanim pojawią się inne objawy kliniczne. Co więcej, badacze mają wstępne niepublikowane dane sugerujące, że ta sygnatura może oddzielać PwP od innych zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak PSP. Badacze dążą do potwierdzenia, że ​​ta nowa sygnatura ruchu gałek ocznych może odróżnić PD od jej mimiki u dużej liczby uczestników i że koreluje z heterogennymi cechami klinicznymi specyficznymi dla choroby obserwowanymi w tych zaburzeniach.

Większość powyższych badań obejmuje ustrukturyzowane zadania, w których uczestnikowi zaleca się skierowanie wzroku w stronę (lub od) celu, gdy się pojawi. W tym sztucznym otoczeniu zarejestrowane ruchy gałek ocznych mogą nie być dokładnym odzwierciedleniem naturalnej kontroli ruchu gałek ocznych. To badanie będzie również składać się z nowatorskiego zadania swobodnego oglądania, w którym uczestnicy zostaną poinstruowani, aby obejrzeć kilka krótkich klipów wideo, podczas gdy badacze rejestrują ruchy gałek ocznych i reakcje źrenic podczas wizualnego wyszukiwania tych klipów. Jest to podobne do zmiany kanału telewizyjnego co kilka sekund i obserwowanie początkowej automatycznej reakcji (sakkada i źrenica) na scenę wizualną, po której następuje nieco późniejszy wpływ poznawczy wyszukiwania treści wideo.

W związku z tym badacze mogą oddzielnie analizować procesy oddolne i odgórne w zaburzeniach parkinsonowskich, a tym samym oddzielić patologię dominującą w pniu mózgu od patologii korowej za pomocą prostego paradygmatu ruchu gałek ocznych. Laboratorium Munoz wykazało zdolność wyodrębniania tych parametrów danych bez konieczności stosowania ustrukturyzowanego paradygmatu eksperymentalnego, umożliwiając badaczom zbieranie ruchów gałek ocznych w znacznie bardziej ekologiczny sposób. Jak dotąd żadna inna grupa nie mierzyła tych ruchów gałek ocznych podczas swobodnego oglądania klipów wideo w chorobie Parkinsona lub innych zaburzeniach ruchowych. Badacze zbadają, czy informacje zebrane w ramach tej oceny naturalnych ruchów gałek ocznych pozwolą nam diagnozować i prognozować pacjentów z zaburzeniami ruchu.

Ostatecznie praca ta ma na celu ustalenie biomarkerów choroby poprzez powiązanie danych śledzenia ruchu gałek ocznych z diagnozami klinicznymi i wynikami.