Unstrukturiertes Eye-Tracking als diagnostischer und prognostischer Biomarker bei Parkinson-Erkrankungen

Es wird ständig nach neuen diagnostischen und prognostischen Biomarkern für neurologische Erkrankungen gesucht. Insbesondere die Identifizierung von Biomarkern, die eine Erkrankung in einem frühen oder prodromalen Stadium diagnostizieren können, würde eine Kohorte von Patienten identifizieren, die am wahrscheinlichsten von krankheitsmodifizierenden Behandlungen profitieren würden. In ähnlicher Weise werden Biomarker, die als Ersatz für das Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Zeit dienen könnten, unerlässlich sein, um das Ansprechen dieser Patienten auf diese Behandlungen zu überwachen.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, für die derzeit viele krankheitsmodifizierende Studien entwickelt werden. PD bleibt eine rein klinische Diagnose und derzeit gibt es keine diagnostischen Tests für die Erkrankung. Es muss von klinisch ähnlichen Zuständen mit unterschiedlichen pathologischen Substraten unterschieden werden, nämlich den atypischen Parkinson-Erkrankungen wie progressiver supranukleärer Lähmung (PSP), kortikobasalem Syndrom (CBS), multipler Systematrophie (MSA) und Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) als jedem Substrat erfordern maßgeschneiderte Behandlungen. Die Unterscheidung von PD und atypischem Parkinsonismus kann schwierig sein, insbesondere zu Beginn des Krankheitsverlaufs. Die diagnostische Genauigkeit bei Patienten mit durch Autopsie nachgewiesener PD im frühen Krankheitsverlauf beträgt nur 26 %, und obwohl diese Genauigkeit mit der Krankheitsdauer zunimmt, bleibt die Prä-Mortem-Diagnose in 15-20 % der Fälle falsch.

In den letzten Jahren haben sich viele Anstrengungen auf die Entwicklung molekulardiagnostischer Biomarker konzentriert. Ob diese Biomarker jedoch die Heterogenität erklären können, die wir bei Menschen mit Parkinson (PmP) und anderen Parkinson-Erkrankungen sehen, und ob sie nützliche Marker für den Krankheitsverlauf sind, bleibt unklar. In jedem Fall werden eindeutig klinisch relevante Biomarker benötigt, die Parkinson-Erkrankungen in einem frühen Stadium unterscheiden, den Krankheitsverlauf vorhersagen und den klinischen Verlauf im Laufe der Zeit verfolgen können. Die am häufigsten verwendeten klinischen Maßnahmen zur Verfolgung des Krankheitsverlaufs in klinischen Studien sind Bewertungsskalen wie die Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Es gibt jedoch Bedenken, dass diese Skalen möglicherweise nicht die Präzision bieten, die erforderlich ist, um kleine klinische Veränderungen zu erkennen, insbesondere im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit. Bevor man beurteilen kann, ob ein klinischer Biomarker im Längsschnitt nützlich ist, muss seine Genauigkeit in einer Querschnittskohorte bewertet werden und insbesondere, ob er für die bei den degenerativen Parkinson-Erkrankungen beobachtete Heterogenität empfindlich ist. Darüber hinaus muss man die Wirkung beurteilen, die symptomatische Medikamente wie Levodopa auf die Leistung dieses Biomarkers haben. Die quantitative Bewertung von Augenbewegungen kann ein einfacher, zuverlässiger und empfindlicher klinischer Biomarker für Parkinson und atypische Parkinson-Erkrankungen wie progressive supranukleäre Lähmung (PSP), multiple Systematrophie (MSA) und Corticobasal-Syndrom (CBS) sein. Tatsächlich werden Augenbewegungen seit langem verwendet am Bett, um Pathologien zu lokalisieren und viele Bewegungsstörungen zu diagnostizieren. Obwohl klinisch offensichtliche okulomotorische Anomalien in den fortgeschrittenen Stadien dieser Erkrankungen gut dokumentiert sind, sind sie möglicherweise zu Beginn des Krankheitsverlaufs mit bloßem Auge nicht wahrnehmbar. Die Diagnose von PSP beispielsweise stützt sich stark auf die klinische Beurteilung der Augenbewegungen – insbesondere auf das Vorhandensein eines eingeschränkten vertikalen Blicks. Obwohl dies die klassische Augenbewegungsanomalie ist, die bei PSP beobachtet wird, kann der einzige Augenbewegungshinweis in den frühen Stadien der Krankheit eine subtile Verlangsamung der vertikalen Sakkaden oder eine Krümmung des Bogens der sakkadischen Augenbewegung sein. In einer postmortalen Studie zu Parkinson-Erkrankungen hat eine vertikale supranukleäre Blickparese, sofern vorhanden, eine Spezifität von 91 % für pathologisch eindeutige PSP, die auf 97 % ansteigt, wenn sie innerhalb von 3 Jahren nach Ausbruch der Krankheit vorliegt. Seine Sensitivität, eine PSP-Diagnose anzukündigen, beträgt jedoch nur 31 %, wenn es innerhalb der ersten 3 Jahre der Krankheit entdeckt wird.

Bisher war die Anwendung der quantitativen okulomotorischen Analyse auf Bewegungsstörungen begrenzt, hauptsächlich aufgrund technologischer Einschränkungen. Daher sind alle Informationen, die aus Augenbewegungen in der klinischen Praxis gewonnen werden, weitgehend auf das beschränkt, was mit bloßem Auge bei der Untersuchung am Krankenbett erkannt werden kann. Da die quantitative Beurteilung der Augenbewegungen empfindlicher auf diese okulomotorischen Anomalien reagiert als die bettseitige Beurteilung mit bloßem Auge, wird die Erkennung dieser Anomalien in einem früheren Stadium möglich sein. Fortschritte in der Technologie haben dazu geführt, dass Eyetracking zu einer einfachen, nicht-invasiven und effektiven Methode zur Bewertung von Augenbewegungen, Pupillenfunktion und Blinzelfrequenz mit hoher Auflösung geworden ist. Quantitative okulomotorische Parameter (Sakkaden und Pupillenveränderungen) korrelieren mit motorischer Leistung, kognitiver Funktion und Haltungsstörungen bei PmP. Angesichts der Tatsache, dass dies entscheidende Meilensteine ​​beim Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung sind, gehen die Forscher davon aus, dass eine frühzeitige Beurteilung subklinischer okulomotorischer Anomalien einen prognostischen Wert für die Parkinson-Erkrankung und verwandte Erkrankungen haben wird. Allerdings haben nur wenige kleine Studien untersucht, ob die quantitative Bewertung von Augenbewegungen verwendet werden kann, um PD von ähnlichen Erkrankungen wie PSP zu unterscheiden.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die Pupillenerweiterung ein potenzieller Marker für zielgerichtete Augenbewegungen ist (insbesondere die motorische Vorbereitung bei der Planung von Sakkaden), aber diese wurden bei Parkinson nicht im Detail untersucht. Angesichts der Tatsache, dass PmP in frühen Stadien die Bewegungsautomatik verlieren und mit zielgerichteten Aufmerksamkeitsstrategien kompensieren können, ist es wahrscheinlich, dass frühe kompensatorische Unterschiede in diesen Prozessen erkannt werden können.

Keine Studie hat untersucht, ob solche okulomotorischen Parameter mit den heterogenen klinischen Befunden korrelieren, die wir bei PmP und verwandten Erkrankungen sehen. Ebenso hat keine Studie untersucht, ob die okulomotorische Beurteilung als früher diagnostischer Marker oder als prognostischer Längsmarker für diese Krankheiten dienen kann.

Das Munoz-Labor an der Queen's University verfügt über umfassende Expertise in der Augenbewegungsanalyse. Kürzlich konnte das Munoz-Labor eine Signatur von Augenbewegungsparametern (insbesondere sakkadische Augenbewegungen, Pupillenreaktionen und Blinzelfrequenz) identifizieren, die bei Menschen mit Parkinson vorhanden ist, aber nicht bei gesunden Kontrollpersonen. Diese Signatur ist auch bei Patienten mit isolierter REM-Schlaf-Verhaltensstörung vorhanden, einem Zustand, der sich bei bis zu 80 % der Menschen über 10-15 Jahren in PD oder eine ähnliche Störung umwandelt. Dies bedeutet, dass diese Signatur bei diesen Erkrankungen in einem sehr frühen (prodromalen) Stadium erkannt werden kann, bevor die anderen klinischen Manifestationen auftreten. Darüber hinaus verfügen die Ermittler über vorläufige unveröffentlichte Daten, die darauf hindeuten, dass diese Signatur PmP von anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie PSP unterscheiden könnte. Die Forscher wollen bestätigen, dass diese neuartige Augenbewegungssignatur bei einer großen Anzahl von Teilnehmern PD von ihren Nachahmungen unterscheiden kann und dass sie mit den heterogenen krankheitsspezifischen klinischen Merkmalen korreliert, die bei diesen Störungen beobachtet werden.

Die Mehrheit der oben genannten Studien beinhaltet strukturierte Aufgaben, bei denen dem Teilnehmer empfohlen wird, seinen Blick auf ein Ziel zu richten (oder von ihm weg), wenn es erscheint. In dieser künstlichen Umgebung sind die aufgezeichneten Augenbewegungen möglicherweise keine genaue Wiedergabe einer natürlichen Augenbewegungssteuerung. Diese Studie wird auch aus einer neuartigen Free-Viewing-Aufgabe bestehen, bei der die Teilnehmer angewiesen werden, sich eine Reihe kurzer Videoclips anzusehen, während die Ermittler ihre Augenbewegungen und Pupillenreaktionen aufzeichnen, während sie diese Clips visuell durchsuchen. Dies ist vergleichbar mit dem Wechseln des Fernsehkanals jeden Tag einige Sekunden und Beobachtung der anfänglichen automatischen Reaktion (Sakkade und Pupille) auf eine visuelle Szene, gefolgt von der etwas späteren kognitiven Beeinflussung durch das Durchsuchen des Videos nach Inhalten.

Daher können die Ermittler die Bottom-up- und Top-down-Prozesse bei Parkinson-Erkrankungen getrennt analysieren und somit die Hirnstamm-vorherrschende Pathologie von der kortikalen Pathologie mit einem einfachen Augenbewegungsparadigma trennen. Das Munoz-Labor hat die Fähigkeit demonstriert, diese Datenparameter zu extrahieren, ohne dass ein strukturiertes experimentelles Paradigma erforderlich ist, was es den Forschern ermöglicht, Augenbewegungen auf viel umweltfreundlichere Weise zu erfassen. Bisher hat keine andere Gruppe diese Augenbewegungen beim freien Betrachten von Videoclips gemessen bei der Parkinson-Krankheit oder anderen Bewegungsstörungen. Die Forscher werden untersuchen, ob die durch diese Bewertung der natürlichen Augenbewegungen gesammelten Informationen es uns ermöglichen, Patienten mit Bewegungsstörungen zu diagnostizieren und zu prognostizieren.

Letztendlich zielt diese Arbeit darauf ab, Biomarker für Krankheiten zu etablieren, indem Eye-Tracking-Daten mit klinischen Diagnosen und Ergebnissen verknüpft werden.