Eye Tracking non strutturato come biomarcatore diagnostico e prognostico nei disturbi parkinsoniani

Nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici di malattie neurologiche sono costantemente ricercati. In particolare, l'identificazione di biomarcatori in grado di diagnosticare una condizione in una fase precoce o prodromica identificherebbe una coorte di pazienti con maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti modificanti la malattia. Allo stesso modo, i biomarcatori che potrebbero fungere da surrogato della progressione della malattia nel tempo saranno essenziali per monitorare la risposta di questi pazienti a tali trattamenti.

La malattia di Parkinson (MdP) è una condizione neurodegenerativa progressiva per la quale sono attualmente in fase di sviluppo molti studi modificanti la malattia. Il PD rimane una diagnosi interamente clinica e attualmente non esistono test diagnostici per la condizione. Deve essere distinto da condizioni clinicamente simili con diversi substrati patologici, vale a dire i disturbi parkinsoniani atipici come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), la sindrome corticobasale (CBS), l'atrofia multisistemica (MSA) e la demenza con corpi di Lewy (DLB) come ciascun substrato richiederà trattamenti su misura. Differenziare il morbo di Parkinson dal parkinsonismo atipico può essere difficile, in particolare all'inizio del decorso della malattia. L'accuratezza diagnostica tra quelli con PD comprovato dall'autopsia all'inizio del decorso della malattia è del 26% e sebbene questa accuratezza aumenti con la durata della malattia, la diagnosi pre mortem rimane errata fino al 15-20% delle volte.

Negli ultimi anni molti sforzi si sono concentrati sullo sviluppo di biomarcatori diagnostici molecolari. Tuttavia, rimane poco chiaro se questi biomarcatori possano spiegare l'eterogeneità che vediamo tra le persone con PD (PwP) e altri disturbi parkinsoniani e se siano utili marcatori della progressione della malattia. In ogni caso, saranno chiaramente necessari biomarcatori clinicamente rilevanti in grado di differenziare i disturbi parkinsoniani in una fase iniziale, prevedere la traiettoria della malattia e monitorare la progressione clinica nel tempo. Le misure cliniche più comunemente utilizzate per monitorare la progressione della malattia negli studi clinici sono scale di valutazione come la Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Vi sono tuttavia preoccupazioni sul fatto che queste scale possano non fornire la precisione necessaria per rilevare piccoli cambiamenti clinici, in particolare nel PD precoce. Prima di poter valutare se un biomarcatore clinico è utile longitudinalmente, deve essere valutata la loro accuratezza in una coorte trasversale e, in particolare, se sono sensibili all'eterogeneità osservata tra i disturbi degenerativi parkinsoniani. Inoltre, si deve valutare l'eventuale effetto che i farmaci sintomatici come la levodopa hanno sulle prestazioni di quel biomarcatore. La valutazione quantitativa dei movimenti oculari può essere un biomarcatore clinico semplice, affidabile e sensibile per il morbo di Parkinson e i disturbi parkinsoniani atipici come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), l'atrofia multisistemica (MSA) e la sindrome corticobasale (CBS). al capezzale per localizzare la patologia e diagnosticare molti disturbi del movimento. Sebbene le anomalie oculomotorie clinicamente evidenti siano ben documentate negli stadi avanzati di queste condizioni, potrebbero non essere apprezzabili ad occhio nudo all'inizio del decorso della malattia. La diagnosi di PSP, ad esempio, si basa fortemente sulla valutazione clinica dei movimenti oculari, in particolare sulla presenza di uno sguardo verticale limitato. Sebbene questa sia la classica anomalia del movimento oculare osservata nella PSP, nelle prime fasi della malattia, l'unico indizio del movimento oculare può essere un sottile rallentamento delle saccadi verticali o la curvatura dell'arco del movimento oculare saccadico. In uno studio post-mortem sui disturbi parkinsoniani, una paralisi sopranucleare verticale dello sguardo, quando presente, ha una specificità del 91% per la PSP patologicamente definita, aumentando al 97% quando presente entro 3 anni dall'insorgenza della malattia. Tuttavia, la sua sensibilità nell'annunciare una diagnosi di PSP è solo del 31% se rilevata entro i primi 3 anni di malattia.

Ad oggi, l'applicazione dell'analisi oculomotoria quantitativa ai disturbi del movimento è stata limitata, in gran parte a causa di restrizioni tecnologiche. Pertanto, qualsiasi informazione raccolta dai movimenti oculari nella pratica clinica è in gran parte limitata a ciò che può essere rilevato ad occhio nudo durante la valutazione al letto del paziente. Poiché la valutazione quantitativa dei movimenti oculari sarà più sensibile a queste anomalie oculomotorie rispetto alla valutazione a occhio nudo, il rilevamento di queste anomalie sarà possibile in una fase precedente. I progressi tecnologici hanno consentito al tracciamento oculare di diventare un modo semplice, non invasivo ed efficace per valutare i movimenti oculari, la funzione pupillare e la frequenza di ammiccamento ad alta risoluzione. I parametri oculomotori quantitativi (saccadi e cambiamenti pupillari) sono correlati con le prestazioni motorie, la funzione cognitiva e le anomalie posturali nella PwP. Dato che si tratta di pietre miliari cruciali nella progressione del PD, i ricercatori ipotizzano che la valutazione precoce delle anomalie oculomotorie subcliniche avrà un valore prognostico nel PD e nelle condizioni correlate. Tuttavia, solo pochi piccoli studi hanno indagato se la valutazione quantitativa dei movimenti oculari possa essere utilizzata per differenziare il PD da condizioni simili come la PSP.

Recentemente, è stato dimostrato che la dilatazione pupillare è un potenziale marker del movimento oculare diretto all'obiettivo (in particolare la preparazione motoria durante la pianificazione delle saccadi), ma questi non sono stati esplorati in dettaglio nel PD. Dato che la PwP perde l'automaticità del movimento nelle prime fasi e può compensare con strategie attenzionali dirette allo scopo, è probabile che si possano rilevare differenze compensative precoci in questi processi.

Nessuno studio ha esaminato se tali parametri oculomotori siano correlati con i risultati clinici eterogenei che vediamo tra PwP e disturbi correlati. Allo stesso modo, nessuno studio ha esaminato se la valutazione oculomotoria possa agire come marker diagnostico precoce o come marker prognostico longitudinale per queste malattie.

Il laboratorio Munoz della Queen's University ha una vasta esperienza nell'analisi del movimento oculare. Recentemente, il laboratorio Munoz è stato in grado di identificare una firma dei parametri del movimento oculare (in particolare movimenti oculari saccadici, risposte pupillari e frequenza di ammiccamento) che è presente nelle persone con PD ma non nei controlli sani. Questa firma è presente anche nei pazienti con disturbo del comportamento del sonno REM isolato, una condizione che si converte in PD o un disturbo simile fino all'80% delle persone di età superiore ai 10-15 anni. Ciò implica che questa firma può essere rilevata in una fase molto precoce (prodromica) in queste condizioni prima che compaiano le altre manifestazioni cliniche. Inoltre, i ricercatori hanno dati preliminari non pubblicati che suggeriscono che questa firma potrebbe separare la PwP da altri disturbi neurodegenerativi come la PSP. I ricercatori mirano a confermare che questa nuova firma del movimento oculare può differenziare il PD dai suoi mimici in un gran numero di partecipanti e che è correlato alle caratteristiche cliniche eterogenee specifiche della malattia osservate in questi disturbi.

La maggior parte degli studi di cui sopra prevede compiti strutturati in cui si consiglia al partecipante di dirigere lo sguardo verso (o lontano da) un bersaglio quando appare. In questo ambiente artificiale, i movimenti oculari registrati potrebbero non essere un riflesso accurato di un controllo naturale del movimento oculare. Questo studio consisterà anche in un nuovo compito di visione libera in cui ai partecipanti viene chiesto di guardare una serie di brevi video clip mentre gli investigatori registrano i loro movimenti oculari e le risposte pupillari mentre cercano visivamente questi clip. Questo è come cambiare il canale televisivo ogni pochi secondi e osservando la risposta automatica iniziale (saccade e pupilla) a una scena visiva, seguita dall'influenza cognitiva leggermente successiva della ricerca del contenuto nel video.

Pertanto, i ricercatori possono analizzare separatamente i processi bottom-up e top-down nei disturbi parkinsoniani e quindi separare la patologia predominante nel tronco cerebrale dalla patologia corticale con un semplice paradigma del movimento oculare. Il laboratorio Munoz ha dimostrato la capacità di estrarre questi parametri di dati senza richiedere un paradigma sperimentale strutturato, consentendo agli investigatori di raccogliere i movimenti oculari in un modo molto più ecologico. Nessun altro gruppo fino ad oggi ha misurato questi movimenti oculari durante la visione libera di videoclip nella malattia di Parkinson o in qualsiasi altro disturbo del movimento. Gli investigatori esploreranno se le informazioni raccolte da questa valutazione dei movimenti oculari naturali ci consentiranno di diagnosticare e pronosticare i pazienti con disturbi del movimento.

In definitiva, questo lavoro mira a stabilire biomarcatori per la malattia collegando i dati di tracciamento oculare con diagnosi e risultati clinici.