Rastreamento ocular não estruturado como biomarcador diagnóstico e prognóstico em distúrbios parkinsonianos

Novos biomarcadores diagnósticos e prognósticos de doenças neurológicas são consistentemente procurados. Em particular, a identificação de biomarcadores que podem diagnosticar uma condição em um estágio inicial ou prodrômico identificaria uma coorte de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de tratamentos modificadores da doença. Da mesma forma, biomarcadores que possam servir como substitutos da progressão da doença ao longo do tempo serão essenciais para monitorar a resposta desses pacientes a esses tratamentos.

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva para a qual muitos estudos modificadores da doença estão atualmente em desenvolvimento. A DP continua sendo um diagnóstico inteiramente clínico e atualmente não existem testes diagnósticos para a condição. Deve ser distinguida de condições clinicamente semelhantes com diferentes substratos patológicos, nomeadamente as doenças parkinsonianas atípicas como a paralisia supranuclear progressiva (PSP), síndrome corticobasal (CBS), atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e demência com corpos de Lewy (DLB) como cada substrato exigirá tratamentos personalizados. Diferenciar a DP do parkinsonismo atípico pode ser um desafio, particularmente no início do curso da doença. A precisão diagnóstica entre aqueles com DP comprovada por autópsia no início do curso da doença é tão baixa quanto 26% e, embora essa precisão aumente com a duração da doença, o diagnóstico pré-morte permanece incorreto em até 15-20% das vezes.

Muito esforço nos últimos anos tem se concentrado no desenvolvimento de biomarcadores de diagnóstico molecular. No entanto, se esses biomarcadores podem explicar a heterogeneidade que vemos entre pessoas com DP (PwP) e outros distúrbios parkinsonianos, e se eles são marcadores úteis de progressão da doença ainda não está claro. De qualquer forma, biomarcadores clinicamente relevantes que possam diferenciar distúrbios parkinsonianos em um estágio inicial, prever a trajetória da doença e acompanhar a progressão clínica ao longo do tempo serão claramente necessários. As medidas clínicas mais comumente usadas para rastrear a progressão da doença em ensaios clínicos são escalas de avaliação, como a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS). No entanto, existem preocupações de que essas escalas não forneçam a precisão necessária para detectar pequenas alterações clínicas, particularmente no início da DP. Antes que se possa avaliar se um biomarcador clínico é útil longitudinalmente, sua precisão em uma coorte transversal deve ser avaliada e, em particular, se eles são sensíveis à heterogeneidade observada entre os distúrbios parkinsonianos degenerativos. Além disso, deve-se avaliar o efeito, se houver, de medicamentos sintomáticos como a levodopa sobre o desempenho desse biomarcador. A avaliação quantitativa dos movimentos oculares pode ser um biomarcador clínico simples, confiável e sensível para DP e distúrbios parkinsonianos atípicos, como paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e síndrome corticobasal (CBS). à beira do leito para localizar patologias e diagnosticar muitos distúrbios do movimento. Embora as anormalidades oculomotoras clinicamente aparentes estejam bem documentadas nos estágios avançados dessas condições, elas podem não ser perceptíveis a olho nu no início do curso da doença. O diagnóstico de PSP, por exemplo, depende muito da avaliação clínica dos movimentos oculares - em particular a presença de olhar vertical limitado. Embora esta seja a anormalidade clássica do movimento ocular observada na PSP, nos estágios iniciais da doença, a única pista do movimento ocular pode ser uma lentidão sutil das sacadas verticais ou curvatura do arco do movimento ocular sacádico. Em um estudo pós-morte de distúrbios parkinsonianos, uma paralisia supranuclear vertical do olhar, quando presente, tem uma especificidade de 91% para PSP patologicamente definida, aumentando para 97% quando presente dentro de 3 anos após o início da doença. No entanto, sua sensibilidade em anunciar o diagnóstico de PSP é de apenas 31% quando detectada nos primeiros 3 anos de doença.

Até o momento, a aplicação da análise oculomotora quantitativa para distúrbios do movimento tem sido limitada, em grande parte como resultado de restrições tecnológicas. Assim, qualquer informação obtida dos movimentos oculares na prática clínica é amplamente restrita ao que pode ser detectado a olho nu na avaliação à beira do leito. Como a avaliação quantitativa dos movimentos oculares será mais sensível a essas anormalidades oculomotoras do que a avaliação à beira do leito a olho nu, a detecção dessas anormalidades será possível em um estágio anterior. Os avanços na tecnologia permitiram que o rastreamento ocular se tornasse uma maneira simples, não invasiva e eficaz de avaliar os movimentos oculares, a função pupilar e a taxa de piscadas com alta resolução. Parâmetros oculomotores quantitativos (sacadas e alterações pupilares) correlacionam-se com desempenho motor, função cognitiva e anormalidades posturais em PcP. Dado que esses são marcos cruciais na progressão da DP, os pesquisadores levantam a hipótese de que a avaliação precoce de anormalidades oculomotoras subclínicas terá valor prognóstico na DP e condições relacionadas. No entanto, apenas alguns pequenos estudos investigaram se a avaliação quantitativa dos movimentos oculares pode ser usada para diferenciar a DP de condições semelhantes, como a PSP.

Recentemente, a dilatação pupilar demonstrou ser um marcador potencial do movimento ocular direcionado a um objetivo (especificamente a preparação motora ao planejar sacadas), mas isso não foi explorado em detalhes na DP. Dado que PcP perde a automaticidade do movimento nos estágios iniciais e pode compensar com estratégias de atenção direcionadas a objetivos, é provável que diferenças compensatórias precoces nesses processos possam ser detectadas.

Nenhum estudo examinou se tais parâmetros oculomotores se correlacionam com os achados clínicos heterogêneos que vemos entre PcP e distúrbios relacionados. Da mesma forma, nenhum estudo examinou se a avaliação oculomotora pode atuar como um marcador diagnóstico precoce ou como um marcador prognóstico longitudinal para essas doenças.

O laboratório Munoz da Queen's University possui ampla experiência em análise de movimentos oculares. Recentemente, o laboratório Munoz conseguiu identificar uma assinatura de parâmetros de movimento ocular (especificamente movimentos oculares sacádicos, respostas pupilares e taxa de piscadas) que está presente em pessoas com DP, mas não em controles saudáveis. Essa assinatura também está presente em pacientes com distúrbio comportamental do sono REM isolado, uma condição que se converte em DP ou distúrbio semelhante em até 80% das pessoas com mais de 10 a 15 anos. Isso implica que essa assinatura pode ser detectada em um estágio muito precoce (prodrômico) nessas condições, antes que outras manifestações clínicas apareçam. Além disso, os investigadores têm dados preliminares não publicados que sugerem que essa assinatura pode separar a PwP de outras doenças neurodegenerativas, como a PSP. Os investigadores pretendem confirmar que esta nova assinatura de movimento ocular pode diferenciar a DP de seus imitadores em um grande número de participantes, e que se correlaciona com as características clínicas heterogêneas específicas da doença observadas nesses distúrbios.

A maioria dos estudos acima envolve tarefas estruturadas onde o participante é aconselhado a direcionar seu olhar para (ou longe de) um alvo quando ele aparecer. Nesse ambiente artificial, os movimentos oculares registrados podem não ser um reflexo preciso de um controle natural dos movimentos oculares. Este estudo também consistirá em uma nova tarefa de visualização livre em que os participantes são instruídos a assistir a uma série de breves videoclipes enquanto os investigadores registram seus movimentos oculares e respostas pupilares enquanto procuram visualmente esses clipes. Isso é semelhante a mudar o canal de televisão a cada alguns segundos e observando a resposta automática inicial (sacada e pupila) a uma cena visual, seguida pela influência cognitiva ligeiramente posterior de procurar conteúdo no vídeo.

Portanto, os investigadores podem analisar separadamente os processos de baixo para cima e de cima para baixo nos distúrbios parkinsonianos e, portanto, separar a patologia predominante do tronco cerebral da patologia cortical com um paradigma simples de movimento ocular. O laboratório Munoz demonstrou a capacidade de extrair esses parâmetros de dados sem exigir um paradigma experimental estruturado, permitindo que os investigadores coletem os movimentos oculares de uma maneira muito mais ecológica. Nenhum outro grupo até o momento mediu esses movimentos oculares durante a exibição gratuita de videoclipes na doença de Parkinson ou qualquer outro distúrbio do movimento. Os pesquisadores irão explorar se as informações coletadas por esta avaliação dos movimentos oculares naturais nos permitirão diagnosticar e prognosticar pacientes com distúrbios do movimento.

Por fim, este trabalho visa estabelecer biomarcadores para doenças, vinculando dados de rastreamento ocular a diagnósticos e resultados clínicos.