Ustruktureret øjensporing som en diagnostisk og prognostisk biomarkør ved Parkinsonsygdomme

Nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for neurologisk sygdom er konsekvent søgt efter. Især vil identifikation af biomarkører, som kan diagnosticere en tilstand på et tidligt eller prodromalt stadium, identificere en kohorte af patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af sygdomsmodificerende behandlinger. Tilsvarende vil biomarkører, der kan tjene som et surrogat af sygdomsprogression over tid, være afgørende for at overvåge disse patienters respons på disse behandlinger.

Parkinsons sygdom (PD) er en progressiv neurodegenerativ tilstand, som mange sygdomsmodificerende forsøg er under udvikling. PD forbliver en fuldstændig klinisk diagnose, og der findes i øjeblikket ingen diagnostiske tests for tilstanden. Det skal skelnes fra klinisk lignende tilstande med forskellige patologiske substrater, nemlig de atypiske parkinsonlidelser såsom progressiv supranukleær parese (PSP), corticobasal syndrom (CBS), multipel systematrofi (MSA) og demens med Lewy bodies (DLB) som hvert substrat vil kræve skræddersyede behandlinger. At differentiere PD fra atypisk parkinsonisme kan være udfordrende, især tidligt i sygdomsforløbet. Den diagnostiske nøjagtighed blandt dem med obduktion påvist PD tidligt i sygdomsforløbet er så lav som 26 %, og selvom denne nøjagtighed stiger med sygdomsvarigheden, forbliver præ-mortem diagnosen ukorrekt op til 15-20 % af tiden.

En stor indsats i de senere år har fokuseret på udviklingen af ​​molekylærdiagnostiske biomarkører. Hvorvidt disse biomarkører kan forklare den heterogenitet, vi ser blandt mennesker med PD (PwP) og andre parkinsonlidelser, og om de er nyttige markører for sygdomsprogression, er stadig uklart. Uanset hvad, vil der helt klart være behov for klinisk relevante biomarkører, som kan differentiere parkinsonsygdomme på et tidligt stadie, forudsige sygdomsforløb og spore klinisk progression over tid. De kliniske mål, der oftest bruges til at spore sygdomsprogression i kliniske forsøg, er vurderingsskalaer såsom Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Der er dog bekymring for, at disse skalaer muligvis ikke giver den nødvendige præcision til at detektere små kliniske ændringer, især ved tidlig PD. Før man kan vurdere, om en klinisk biomarkør er anvendelig på langs, skal deres nøjagtighed i en tværsnitskohorte vurderes, og især om de er følsomme over for den heterogenitet, der ses blandt de degenerative parkinsonlidelser. Derudover skal man vurdere den effekt, hvis nogen, som symptomatisk medicin som levodopa har på den pågældende biomarkørs ydeevne. Kvantitativ vurdering af øjenbevægelser kan være en enkel, pålidelig og følsom klinisk biomarkør for PD og atypiske parkinsonlidelser såsom progressiv supranukleær parese (PSP), multipel systematrofi (MSA) og kortikobasalt syndrom (CBS) Faktisk har øjenbevægelser været brugt længe. ved sengekanten for at lokalisere patologi og for at diagnosticere mange bevægelsesforstyrrelser. Selvom klinisk tilsyneladende oculomotoriske abnormiteter er veldokumenterede i de fremskredne stadier af disse tilstande, er de muligvis ikke mærkbare for det blotte øje tidligt i sygdomsforløbet. Diagnosen PSP, for eksempel, afhænger i høj grad af den kliniske vurdering af øjenbevægelser - især tilstedeværelsen af ​​begrænset vertikalt blik. Selvom dette er den klassiske øjenbevægelsesabnormitet, der ses i PSP, i de tidlige stadier af sygdommen, kan det eneste fingerpeg om øjenbevægelser være subtil opbremsning af lodrette saccader eller krumning af buen af ​​den saccadiske øjenbevægelse. I en postmortem undersøgelse af parkinsonlidelser har en vertikal supranukleær blikparese, når den er til stede, en specificitet på 91 % for patologisk bestemt PSP, stigende til 97 %, når den er til stede inden for 3 år efter sygdomsdebut. Imidlertid er dens følsomhed til at varsle en PSP-diagnose kun 31 %, når den opdages inden for de første 3 år af sygdommen.

Til dato har anvendelsen af ​​kvantitativ oculomotor analyse til bevægelsesforstyrrelser været begrænset, hovedsageligt som følge af teknologiske restriktioner. Som sådan er enhver information indsamlet fra øjenbevægelser i klinisk praksis stort set begrænset til, hvad der kan detekteres med det blotte øje ved vurderingen ved sengen. Da kvantitativ vurdering af øjenbevægelser vil være mere følsom over for disse oculomotoriske abnormiteter end bedside-vurdering med det blotte øje, vil påvisning af disse abnormiteter være mulig på et tidligere tidspunkt. Fremskridt inden for teknologi har gjort det muligt for øjensporing at blive en enkel, ikke-invasiv og effektiv måde at vurdere øjenbevægelser, pupilfunktion og blinkhastighed med høj opløsning. Kvantitative oculomotoriske parametre (saccades og pupilændringer) korrelerer med motorisk ydeevne, kognitiv funktion og posturale abnormiteter i PwP. I betragtning af, at disse er afgørende milepæle i progression af PD, antager efterforskerne, at tidlig vurdering af subkliniske oculomotoriske abnormiteter vil have prognostisk værdi i PD og relaterede tilstande. Imidlertid har kun få små undersøgelser undersøgt, om kvantitativ vurdering af øjenbevægelser kan bruges til at differentiere PD fra lignende tilstande såsom PSP.

For nylig har pupildilatation vist sig at være en potentiel markør for målrettet øjenbevægelse (specifikt motorisk forberedelse ved planlægning af saccader), men disse er ikke blevet undersøgt i detaljer i PD. I betragtning af at PwP mister bevægelsesautomatik i de tidlige stadier og kan kompensere med målrettede opmærksomhedsstrategier, er det sandsynligt, at tidlige kompensatoriske forskelle i disse processer kan opdages.

Ingen undersøgelse har undersøgt, om sådanne oculomotoriske parametre korrelerer med de heterogene kliniske fund, vi ser blandt PwP og relaterede lidelser. Tilsvarende har ingen undersøgelse undersøgt, om oculomotorisk vurdering kan fungere som en tidlig diagnostisk markør eller som en longitudinel prognostisk markør for disse sygdomme.

Munoz-laboratoriet på Queen's University har omfattende ekspertise inden for øjenbevægelsesanalyse. For nylig har Munoz-laboratoriet været i stand til at identificere en signatur af øjenbevægelsesparametre (specifikt saccadiske øjenbevægelser, pupilreaktioner og blinkhastighed), som er til stede hos mennesker med PD, men ikke hos raske kontroller. Denne signatur er også til stede hos patienter med isoleret REM søvnadfærdsforstyrrelse, en tilstand, der konverteres til PD eller en lignende lidelse hos op til 80 % af mennesker over 10-15 år. Dette indebærer, at denne signatur kan påvises på et meget tidligt (prodromalt) stadium i disse tilstande, før de andre kliniske manifestationer viser sig. Desuden har efterforskerne foreløbige upublicerede data, der tyder på, at denne signatur kan adskille PwP fra andre neurodegenerative lidelser såsom PSP. Forskerne sigter efter at bekræfte, at denne nye øjenbevægelsessignatur kan differentiere PD fra dens efterligninger hos et stort antal deltagere, og at den korrelerer med de heterogene sygdomsspecifikke kliniske træk, der ses ved disse lidelser.

Størstedelen af ​​undersøgelserne ovenfor involverer strukturerede opgaver, hvor deltageren rådes til at rette blikket mod (eller væk fra) et mål, når det dukker op. I denne kunstige indstilling er de registrerede øjenbevægelser muligvis ikke en nøjagtig afspejling af en deltagers naturlige øjenbevægelseskontrol. Denne undersøgelse vil også bestå af en ny fri-visningsopgave, hvor deltagerne bliver instrueret i at se en række korte videoklip, mens efterforskerne registrerer deres øjenbevægelser og pupilreaktioner, mens de visuelt søger i disse klip. Dette svarer til at skifte tv-kanal hver gang få sekunder og observere den indledende automatiske respons (saccade og pupil) på en visuel scene, efterfulgt af den lidt senere kognitive påvirkning af at søge efter indhold i videoen.

Derfor kan efterforskerne separat analysere bottom-up- og top-down-processerne i parkinsonlidelser og dermed adskille hjernestammedominerende patologi fra kortikal patologi med et simpelt øjenbevægelsesparadigme. Munoz-laboratoriet har demonstreret evnen til at udtrække disse dataparametre uden at kræve et struktureret eksperimentelt paradigme, hvilket gør det muligt for efterforskerne at indsamle øjenbevægelser på en meget mere økologisk måde. Ingen andre grupper har til dato målt disse øjenbevægelser under fri visning af videoklip ved Parkinsons sygdom eller enhver anden bevægelsesforstyrrelse. Efterforskerne vil undersøge, om de oplysninger, der er indsamlet ved denne vurdering af naturlige øjenbevægelser, vil give os mulighed for at diagnosticere og prognosticere patienter med bevægelsesforstyrrelser.

I sidste ende sigter dette arbejde på at etablere biomarkører for sygdom ved at forbinde øjensporingsdata med kliniske diagnoser og resultater.