Ustrukturert øyesporing som en diagnostisk og prognostisk biomarkør ved Parkinsonlidelser

Nye diagnostiske og prognostiske biomarkører for nevrologisk sykdom er konsekvent ettertraktet. Spesielt vil identifisering av biomarkører som kan diagnostisere en tilstand på et tidlig eller prodromalt stadium identifisere en gruppe pasienter som mest sannsynlig vil dra nytte av sykdomsmodifiserende behandlinger. Tilsvarende vil biomarkører som kan tjene som et surrogat for sykdomsprogresjon over tid være avgjørende for å overvåke disse pasientenes respons på disse behandlingene.

Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv nevrodegenerativ tilstand som mange sykdomsmodifiserende studier er under utvikling. PD forblir en fullstendig klinisk diagnose og det eksisterer for tiden ingen diagnostiske tester for tilstanden. Det må skilles fra klinisk lignende tilstander med forskjellige patologiske substrater, nemlig de atypiske parkinsonlidelser som progressiv supranukleær parese (PSP), kortikobasalt syndrom (CBS), multippel systematrofi (MSA) og demens med Lewy-legemer (DLB) som hvert substrat vil kreve skreddersydde behandlinger. Å skille PD fra atypisk parkinsonisme kan være utfordrende, spesielt tidlig i sykdomsforløpet. Den diagnostiske nøyaktigheten blant de med obduksjon påvist PD tidlig i sykdomsforløpet er så lav som 26 %, og selv om denne nøyaktigheten øker med sykdomsvarigheten, forblir pre-mortem-diagnosen feil opp til 15-20 % av tiden.

Mye innsats de siste årene har fokusert på utvikling av molekylærdiagnostiske biomarkører. Hvorvidt disse biomarkørene kan forklare heterogeniteten vi ser blant personer med PD (PwP) og andre parkinsonlidelser, og om de er nyttige markører for sykdomsprogresjon er fortsatt uklart. Uansett, klinisk relevante biomarkører som kan differensiere parkinsonlidelser på et tidlig stadium, forutsi sykdomsbane og spore klinisk progresjon over tid vil helt klart være nødvendig. De kliniske målene som oftest brukes for å spore sykdomsprogresjon i kliniske studier er vurderingsskalaer som Movement Disorder Society Unified Parkinsons Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Det er imidlertid bekymring for at disse skalaene kanskje ikke gir den nøyaktigheten som er nødvendig for å oppdage små kliniske endringer, spesielt ved tidlig PD. Før man kan vurdere om en klinisk biomarkør er nyttig i lengderetningen, må nøyaktigheten deres i en tverrsnittskohort vurderes, og spesielt om de er følsomme for heterogeniteten som sees blant de degenerative parkinsonlidelsene. I tillegg må man vurdere effekten, hvis noen, som symptomatiske medisiner som levodopa har på ytelsen til den biomarkøren. Kvantitativ vurdering av øyebevegelser kan være en enkel, pålitelig og sensitiv klinisk biomarkør for PD og atypiske parkinsonlidelser som progressiv supranukleær parese (PSP), multippel systematrofi (MSA) og kortikobasalt syndrom (CBS). Øyebevegelser har faktisk lenge vært brukt ved sengekanten for å lokalisere patologi og for å diagnostisere mange bevegelsesforstyrrelser. Selv om klinisk tydelige oculomotoriske abnormiteter er godt dokumentert i de avanserte stadiene av disse tilstandene, er de kanskje ikke merkbare for det blotte øye tidlig i sykdomsforløpet. Diagnosen PSP, for eksempel, er sterkt avhengig av den kliniske vurderingen av øyebevegelser - spesielt tilstedeværelsen av begrenset vertikalt blikk. Selv om dette er den klassiske unormale øyebevegelsen som sees i PSP, i de tidlige stadiene av sykdommen, kan den eneste ledetråden for øyebevegelse være subtil nedbremsing av vertikale saccader eller krumning av buen til sakkadisk øyebevegelse. I en postmortem-studie av parkinsonlidelser har en vertikal supranukleær blikksparese, når den er til stede, en spesifisitet på 91 % for patologisk bestemt PSP, økende til 97 % når den er tilstede innen 3 år etter sykdomsdebut. Imidlertid er dens følsomhet for å varsle en PSP-diagnose bare 31 % når den oppdages i løpet av de første 3 årene av sykdommen.

Til dags dato har bruken av kvantitativ oculomotor analyse på bevegelsesforstyrrelser vært begrenset, hovedsakelig som et resultat av teknologiske begrensninger. Som sådan er all informasjon hentet fra øyebevegelser i klinisk praksis i stor grad begrenset til det som kan oppdages med det blotte øye ved vurdering ved sengen. Siden kvantitativ vurdering av øyebevegelser vil være mer følsom for disse oculomotoriske abnormitetene enn bedsidevurdering med det blotte øye, vil påvisning av disse abnormitetene være mulig på et tidligere tidspunkt. Fremskritt innen teknologi har gjort at øyesporing har blitt en enkel, ikke-invasiv og effektiv måte å vurdere øyebevegelser, pupillefunksjon og blinkfrekvens med høy oppløsning. Kvantitative oculomotoriske parametere (saccades og pupilleforandringer) korrelerer med motorisk ytelse, kognitiv funksjon og posturale abnormiteter i PwP. Gitt at dette er avgjørende milepæler i progresjon av PD, antar etterforskerne at tidlig vurdering av subkliniske oculomotoriske abnormiteter vil ha prognostisk verdi ved PD og relaterte tilstander. Imidlertid har bare noen få små studier undersøkt om kvantitativ vurdering av øyebevegelser kan brukes til å skille PD fra lignende tilstander som PSP.

Nylig har pupilledilatasjon vist seg å være en potensiell markør for målrettet øyebevegelse (spesielt motorisk forberedelse ved planlegging av sakkader), men disse har ikke blitt utforsket i detalj i PD. Gitt at PwP mister automatikk i bevegelse i de tidlige stadiene og kan kompensere med målrettede oppmerksomhetsstrategier, er det sannsynlig at tidlige kompenserende forskjeller i disse prosessene kan oppdages.

Ingen studie har undersøkt om slike oculomotoriske parametere korrelerer med de heterogene kliniske funnene vi ser blant PwP og relaterte lidelser. Tilsvarende har ingen studie undersøkt om oculomotorisk vurdering kan fungere som en tidlig diagnostisk markør eller som en longitudinell prognostisk markør for disse sykdommene.

Munoz-laboratoriet ved Queen's University har omfattende ekspertise innen øyebevegelsesanalyse. Nylig har Munoz-laboratoriet vært i stand til å identifisere en signatur av øyebevegelsesparametere (spesielt sakkadiske øyebevegelser, pupilleresponser og blinkfrekvens) som er tilstede hos personer med PD, men ikke hos friske kontroller. Denne signaturen er også tilstede hos pasienter med isolert REM søvnadferdsforstyrrelse, en tilstand som konverteres til PD eller en lignende lidelse hos opptil 80 % av personer over 10-15 år. Dette innebærer at denne signaturen kan oppdages på et veldig tidlig (prodromalt) stadium i disse tilstandene før de andre kliniske manifestasjonene vises. Videre har etterforskerne foreløpige upubliserte data som tyder på at denne signaturen kan skille PwP fra andre nevrodegenerative lidelser som PSP. Etterforskerne tar sikte på å bekrefte at denne nye øyebevegelsessignaturen kan skille PD fra dens etterligninger hos et stort antall deltakere, og at den korrelerer med de heterogene sykdomsspesifikke kliniske trekkene som sees i disse lidelsene.

Flertallet av studiene ovenfor involverer strukturerte oppgaver der deltakeren rådes til å rette blikket mot (eller bort fra) et mål når det dukker opp. I denne kunstige omgivelsen kan det hende at øyebevegelsene som er registrert ikke er en nøyaktig refleksjon av en naturlig øyebevegelseskontroll. Denne studien vil også bestå av en ny frivisningsoppgave der deltakerne blir bedt om å se en rekke korte videoklipp mens etterforskerne registrerer øyebevegelsene og pupilleresponsene deres mens de visuelt søker i disse klippene. Dette er beslektet med å bytte TV-kanal hver gang få sekunder og observere den innledende automatiske responsen (sakkade og pupill) på en visuell scene, etterfulgt av den litt senere kognitive påvirkningen av å søke etter innhold i videoen.

Derfor kan etterforskerne separat analysere bottom-up- og top-down-prosessene i parkinsonlidelser og dermed skille hjernestammedominerende patologi fra kortikal patologi med et enkelt øyebevegelsesparadigme. Munoz-laboratoriet har demonstrert evnen til å trekke ut disse dataparametrene uten å kreve et strukturert eksperimentelt paradigme, slik at etterforskerne kan samle øyebevegelser på en mye mer økologisk måte. Ingen andre grupper har hittil målt disse øyebevegelsene under frivisning av videoklipp ved Parkinsons sykdom eller andre bevegelsesforstyrrelser. Etterforskerne vil undersøke om informasjonen som samles inn ved denne vurderingen av naturlige øyebevegelser vil tillate oss å diagnostisere og prognostisere pasienter med bevegelsesforstyrrelser.

Til syvende og sist tar dette arbeidet sikte på å etablere biomarkører for sykdom ved å koble øyesporingsdata med kliniske diagnoser og utfall.