Nestrukturované sledování očí jako diagnostický a prognostický biomarker u parkinsonských poruch

Neustále jsou vyhledávány nové diagnostické a prognostické biomarkery neurologických onemocnění. Zejména identifikace biomarkerů, které mohou diagnostikovat stav v časném nebo prodromálním stádiu, by identifikovala kohortu pacientů, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z léčby modifikující onemocnění. Podobně biomarkery, které by mohly sloužit jako náhrada progrese onemocnění v průběhu času, budou zásadní pro sledování reakce těchto pacientů na tyto léčby.

Parkinsonova nemoc (PD) je jedním progresivním neurodegenerativním stavem, pro který se v současné době vyvíjí mnoho studií modifikujících onemocnění. PD zůstává zcela klinickou diagnózou a v současné době neexistují žádné diagnostické testy pro tento stav. Je třeba jej odlišit od klinicky podobných stavů s různými patologickými substráty, jmenovitě od atypických parkinsonských poruch, jako je progresivní supranukleární obrna (PSP), kortikobazální syndrom (CBS), mnohočetná systémová atrofie (MSA) a demence s Lewyho tělísky (DLB) jako každým substrátem bude vyžadovat léčbu na míru. Odlišení PD od atypického parkinsonismu může být náročné, zejména v raném stádiu onemocnění. Diagnostická přesnost u pacientů s pitvou prokázanou PD časně v průběhu onemocnění je pouze 26 %, a ačkoli tato přesnost roste s trváním onemocnění, pre-mortem diagnóza zůstává nesprávná až do 15–20 % případů.

Mnoho úsilí se v posledních letech soustředilo na vývoj molekulárně diagnostických biomarkerů. Zda však tyto biomarkery mohou vysvětlit heterogenitu, kterou vidíme u lidí s PD (PwP) a jinými parkinsonskými poruchami, a zda jsou užitečnými markery progrese onemocnění, zůstává nejasné. Ať tak či onak, klinicky relevantní biomarkery, které mohou odlišit parkinsonské poruchy v raném stádiu, předpovídat trajektorii onemocnění a sledovat klinickou progresi v průběhu času, budou jednoznačně vyžadovány. Klinická měřítka, která se nejčastěji používají ke sledování progrese onemocnění v klinických studiích, jsou hodnotící škály, jako je sjednocená škála hodnocení Parkinsonovy choroby (MDS-UPDRS) společnosti Movement Disorder Society. Existují však obavy, že tyto škály nemusí poskytovat přesnost nezbytnou k detekci malých klinických změn, zejména u časné PD. Než bude možné posoudit, zda je klinický biomarker užitečný v podélném směru, je třeba posoudit jejich přesnost v průřezové kohortě a zejména, zda jsou citlivé na heterogenitu pozorovanou mezi degenerativními parkinsonskými poruchami. Kromě toho je třeba posoudit účinek, pokud nějaký mají symptomatická léčiva, jako je levodopa, na výkon tohoto biomarkeru. Kvantitativní hodnocení očních pohybů může být jednoduchým, spolehlivým a citlivým klinickým biomarkerem pro PD a atypické parkinsonské poruchy, jako je progresivní supranukleární obrna (PSP), mnohočetná systémová atrofie (MSA) a kortikobazální syndrom (CBS) Pohyby očí se skutečně používají již dlouho u lůžka k lokalizaci patologie a k diagnostice mnoha pohybových poruch. Ačkoli klinicky zjevné okulomotorické abnormality jsou dobře zdokumentovány v pokročilých stádiích těchto stavů, nemusí být pouhým okem v časném průběhu onemocnění patrné. Diagnóza PSP se například do značné míry opírá o klinické hodnocení očních pohybů – zejména přítomnosti omezeného vertikálního pohledu. Ačkoli se jedná o klasickou abnormalitu pohybu očí pozorovanou u PSP, v časných stádiích onemocnění může být jediným vodítkem pro pohyb očí jemné zpomalení vertikálních sakád nebo zakřivení oblouku sakadického pohybu oka. V posmrtné studii parkinsonských poruch má vertikální supranukleární obrna pohledu, pokud je přítomna, specifičnost 91 % pro patologicky definitivní PSP, přičemž se zvyšuje na 97 %, pokud je přítomna do 3 let po nástupu onemocnění. Jeho citlivost při oznamování diagnózy PSP je však pouze 31 %, pokud je zjištěna během prvních 3 let onemocnění.

Doposud byla aplikace kvantitativní okulomotorické analýzy na pohybové poruchy omezená, převážně v důsledku technologických omezení. Jakékoli informace získané z pohybů očí v klinické praxi se jako takové do značné míry omezují na to, co lze zjistit pouhým okem při hodnocení u lůžka. Vzhledem k tomu, že kvantitativní hodnocení očních pohybů bude na tyto okulomotorické abnormality citlivější než hodnocení u lůžka pouhým okem, bude detekce těchto abnormalit možná v dřívější fázi. Pokrok v technologii umožnil, aby se sledování očí stalo jednoduchým, neinvazivním a účinným způsobem hodnocení pohybů očí, funkce zornic a frekvence mrkání s vysokým rozlišením. Kvantitativní okulomotorické parametry (sákády a změny zornic) korelují s motorickou výkonností, kognitivními funkcemi a posturálními abnormalitami u PwP. Vzhledem k tomu, že se jedná o zásadní milníky v progresi PD, vědci předpokládají, že včasné posouzení subklinických okulomotorických abnormalit bude mít prognostickou hodnotu u PD a souvisejících stavů. Pouze několik malých studií však zkoumalo, zda lze kvantitativní hodnocení očních pohybů použít k odlišení PD od podobných stavů, jako je PSP.

V poslední době se ukázalo, že dilatace zornice je potenciálním markerem cíleného pohybu oka (konkrétně motorické přípravy při plánování sakád), ale ty nebyly u PD podrobně prozkoumány. Vzhledem k tomu, že PwP ztrácejí automatizaci pohybu v raných stádiích a mohou to kompenzovat cílenými strategiemi pozornosti, je pravděpodobné, že lze včasné kompenzační rozdíly v těchto procesech odhalit.

Žádná studie nezkoumala, zda takové okulomotorické parametry korelují s heterogenními klinickými nálezy, které vidíme mezi PwP a souvisejícími poruchami. Podobně žádná studie nezkoumala, zda hodnocení okulomotoriky může působit jako časný diagnostický marker nebo jako longitudinální prognostický marker pro tato onemocnění.

Laboratoř Munoz na Queen's University má rozsáhlé zkušenosti s analýzou očních pohybů. Nedávno byla laboratoř Munoz schopna identifikovat podpis parametrů pohybu očí (konkrétně sakadické pohyby očí, reakce zornic a rychlost mrkání), který je přítomen u lidí s PD, ale ne u zdravých kontrol. Tento podpis je také přítomen u pacientů s izolovanou poruchou chování ve spánku REM, což je stav, který přechází v PD nebo podobnou poruchu až u 80 % lidí po 10-15 letech. To znamená, že tento podpis může být detekován ve velmi časném (prodromálním) stadiu těchto stavů, než se objeví další klinické projevy. Kromě toho mají vyšetřovatelé předběžné nepublikované údaje, které naznačují, že tento podpis může oddělit PwP od jiných neurodegenerativních poruch, jako je PSP. Výzkumníci se snaží potvrdit, že tento nový podpis pohybu očí může odlišit PD od jejích napodobenin u velkého počtu účastníků a že koreluje s heterogenními klinickými rysy specifických pro onemocnění pozorovanými u těchto poruch.

Většina výše uvedených studií zahrnuje strukturované úkoly, kdy je účastníkovi doporučeno, aby nasměroval svůj pohled na (nebo od) cíl, když se objeví. V tomto umělém nastavení nemusí být zaznamenané pohyby očí přesným odrazem přirozené kontroly pohybu očí. Tato studie bude také sestávat z nového úkolu volného sledování, kde účastníci dostanou instrukce, aby sledovali několik krátkých videoklipů, zatímco vyšetřovatelé zaznamenávají pohyby jejich očí a reakce zornic, když tyto klipy vizuálně prohledávají. Je to podobné tomu, že každou změnu televizního kanálu několik sekund a pozorování počáteční automatické reakce (sakády a žáka) na vizuální scénu, po níž následuje o něco pozdější kognitivní vliv vyhledávání obsahu ve videu.

Vyšetřovatelé tak mohou samostatně analyzovat procesy zdola nahoru a shora dolů u parkinsonských poruch a oddělit tak patologii převládající mozkový kmen od kortikální patologie pomocí jednoduchého paradigmatu pohybu očí. Laboratoř Munoz prokázala schopnost extrahovat tyto datové parametry bez nutnosti strukturovaného experimentálního paradigmatu, což umožňuje výzkumníkům shromažďovat pohyby očí mnohem ekologičtějším způsobem. Žádná jiná skupina dosud tyto pohyby očí během volného sledování videoklipů neměřila. při Parkinsonově chorobě nebo jakékoli jiné pohybové poruše. Vyšetřovatelé prozkoumají, zda nám informace shromážděné tímto hodnocením přirozených pohybů očí umožní diagnostikovat a předpovídat pacienty s pohybovými poruchami.

Nakonec je cílem této práce vytvořit biomarkery pro onemocnění propojením dat sledování očí s klinickými diagnózami a výsledky.