Ongestructureerde oogbewegingen als een diagnostische en prognostische biomarker bij de ziekte van Parkinson

Er wordt consequent gezocht naar nieuwe diagnostische en prognostische biomarkers van neurologische aandoeningen. Met name het identificeren van biomarkers die een aandoening in een vroeg of prodromaal stadium kunnen diagnosticeren, zou een cohort van patiënten identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij ziektemodificerende behandelingen. Evenzo zullen biomarkers die kunnen dienen als surrogaat voor ziekteprogressie in de loop van de tijd, essentieel zijn om de respons van deze patiënten op die behandelingen te volgen.

De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening waarvoor momenteel veel ziektemodificerende onderzoeken in ontwikkeling zijn. PD blijft een volledig klinische diagnose en er bestaan ​​momenteel geen diagnostische tests voor de aandoening. Het moet worden onderscheiden van klinisch vergelijkbare aandoeningen met verschillende pathologische substraten, namelijk de atypische Parkinson-aandoeningen zoals progressieve supranucleaire verlamming (PSP), corticobasaal syndroom (CBS), multiple systeematrofie (MSA) en dementie met Lewy-lichaampjes (DLB) als elk substraat behandelingen op maat nodig zullen hebben. Het kan een uitdaging zijn om PD te onderscheiden van atypisch parkinsonisme, vooral in het begin van het ziekteverloop. De diagnostische nauwkeurigheid bij degenen met autopsie bewezen PD vroeg in het ziekteverloop is zo laag als 26% en hoewel deze nauwkeurigheid toeneemt met de ziekteduur, blijft de pre-mortem diagnose tot 15-20% van de tijd onjuist.

Veel inspanningen in de afgelopen jaren zijn gericht op de ontwikkeling van moleculaire diagnostische biomarkers. Het blijft echter onduidelijk of deze biomarkers de heterogeniteit kunnen verklaren die we zien bij mensen met PD (PwP) en andere Parkinson-aandoeningen, en of ze bruikbare markers zijn voor ziekteprogressie. Hoe dan ook, klinisch relevante biomarkers die parkinsonziektes in een vroeg stadium kunnen differentiëren, het ziektetraject kunnen voorspellen en de klinische progressie in de loop van de tijd kunnen volgen, zullen duidelijk nodig zijn. De klinische metingen die het meest worden gebruikt om ziekteprogressie in klinische onderzoeken te volgen, zijn beoordelingsschalen zoals de Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Er zijn echter zorgen dat deze schalen mogelijk niet de precisie bieden die nodig is om kleine klinische veranderingen te detecteren, met name in de vroege PD. Voordat men kan beoordelen of een klinische biomarker longitudinaal bruikbaar is, moet hun nauwkeurigheid in een cross-sectioneel cohort worden beoordeeld en, in het bijzonder, of ze gevoelig zijn voor de heterogeniteit die wordt waargenomen bij degeneratieve Parkinson-aandoeningen. Bovendien moet men het eventuele effect beoordelen dat symptomatische medicijnen zoals levodopa hebben op de prestaties van die biomarker. Kwantitatieve beoordeling van oogbewegingen kan een eenvoudige, betrouwbare en gevoelige klinische biomarker zijn voor PD en atypische parkinsonaandoeningen zoals progressieve supranucleaire verlamming (PSP), meervoudige systeematrofie (MSA) en corticobasaal syndroom (CBS). Oogbewegingen worden inderdaad al lang gebruikt aan het bed om pathologie te lokaliseren en veel bewegingsstoornissen te diagnosticeren. Hoewel klinisch duidelijke oculomotorische afwijkingen goed gedocumenteerd zijn in de gevorderde stadia van deze aandoeningen, zijn ze in het begin van het ziekteverloop mogelijk niet waarneembaar met het blote oog. De diagnose van PSP is bijvoorbeeld sterk afhankelijk van de klinische beoordeling van oogbewegingen - met name de aanwezigheid van een beperkte verticale blik. Hoewel dit de klassieke afwijking van de oogbeweging is die bij PSP wordt gezien, kan in de vroege stadia van de ziekte de enige aanwijzing voor oogbeweging een subtiele vertraging van verticale saccades of kromming van de boog van de saccadische oogbeweging zijn. In een postmortaal onderzoek naar parkinsonaandoeningen heeft een verticale supranucleaire blikverlamming, indien aanwezig, een specificiteit van 91% voor pathologisch duidelijke PSP, oplopend tot 97% indien aanwezig binnen 3 jaar na het begin van de ziekte. De gevoeligheid ervan bij het aankondigen van een PSP-diagnose is echter slechts 31% bij detectie binnen de eerste 3 jaar van de ziekte.

Tot op heden is de toepassing van kwantitatieve oculomotorische analyse op bewegingsstoornissen beperkt, grotendeels als gevolg van technologische beperkingen. Als zodanig is alle informatie die wordt verkregen uit oogbewegingen in de klinische praktijk grotendeels beperkt tot wat met het blote oog kan worden waargenomen bij beoordeling aan het bed. Omdat kwantitatieve beoordeling van oogbewegingen gevoeliger zal zijn voor deze oculomotorische afwijkingen dan beoordeling aan het bed met het blote oog, zullen deze afwijkingen in een eerder stadium kunnen worden opgespoord. Dankzij technologische vooruitgang is eye-tracking een eenvoudige, niet-invasieve en effectieve manier geworden om oogbewegingen, pupilfunctie en knipperfrequentie met hoge resolutie te beoordelen. Kwantitatieve oculomotorische parameters (saccades en pupilveranderingen) correleren met motorische prestaties, cognitieve functie en houdingsafwijkingen bij parkinsonpatiënten. Aangezien dit cruciale mijlpalen zijn in de progressie van de ziekte van Parkinson, veronderstellen de onderzoekers dat een vroege beoordeling van subklinische oculomotorische afwijkingen prognostische waarde zal hebben bij de ziekte van Parkinson en aanverwante aandoeningen. Er zijn echter maar een paar kleine studies die hebben onderzocht of kwantitatieve beoordeling van oogbewegingen kan worden gebruikt om PD te onderscheiden van vergelijkbare aandoeningen zoals PSP.

Onlangs is aangetoond dat pupilverwijding een potentiële marker is van doelgerichte oogbewegingen (met name motorische voorbereiding bij het plannen van saccades), maar deze zijn niet in detail onderzocht in PD. Gezien het feit dat parkinsonpatiënten in de vroege stadia het automatisme van beweging verliezen en dit kunnen compenseren met doelgerichte aandachtsstrategieën, is het waarschijnlijk dat vroege compenserende verschillen in deze processen kunnen worden gedetecteerd.

Geen enkele studie heeft onderzocht of dergelijke oculomotorische parameters correleren met de heterogene klinische bevindingen die we zien bij parkinsonpatiënten en aanverwante aandoeningen. Evenzo heeft geen enkele studie onderzocht of oculomotorische beoordeling kan fungeren als een vroege diagnostische marker of als een longitudinale prognostische marker voor deze ziekten.

Het Munoz-lab aan de Queen's University heeft uitgebreide expertise op het gebied van analyse van oogbewegingen. Onlangs heeft het Munoz-lab een signatuur van oogbewegingsparameters kunnen identificeren (met name saccadische oogbewegingen, pupilreacties en knipperfrequentie) die aanwezig is bij mensen met de ziekte van Parkinson, maar niet bij gezonde controles. Deze signatuur is ook aanwezig bij patiënten met een geïsoleerde REM-slaapgedragsstoornis, een aandoening die bij 80% van de mensen ouder dan 10-15 jaar overgaat in PD of een vergelijkbare stoornis. Dit impliceert dat deze signatuur in een zeer vroeg (prodromaal) stadium van deze aandoeningen kan worden gedetecteerd voordat de andere klinische manifestaties verschijnen. Bovendien hebben de onderzoekers voorlopige niet-gepubliceerde gegevens die suggereren dat deze signatuur PwP kan onderscheiden van andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals PSP. De onderzoekers willen bevestigen dat deze nieuwe signatuur van oogbewegingen PD kan onderscheiden van zijn nabootsingen bij een groot aantal deelnemers, en dat het correleert met de heterogene ziektespecifieke klinische kenmerken die bij deze aandoeningen worden gezien.

De meeste van de bovenstaande onderzoeken hebben betrekking op gestructureerde taken waarbij de deelnemer wordt geadviseerd om zijn blik naar (of weg van) een doelwit te richten wanneer het verschijnt. In deze kunstmatige setting is het mogelijk dat de geregistreerde oogbewegingen geen nauwkeurige weerspiegeling zijn van de natuurlijke controle van de oogbewegingen. Dit onderzoek zal ook bestaan ​​uit een nieuwe taak waarbij deelnemers de instructie krijgen om een ​​aantal korte videoclips te bekijken, terwijl de onderzoekers hun oogbewegingen en pupilreacties opnemen terwijl ze deze clips visueel doorzoeken. enkele seconden en het observeren van de initiële automatische reactie (saccade en pupil) op een visuele scène, gevolgd door de iets latere cognitieve invloed van het zoeken in de video naar inhoud.

Daarom kunnen de onderzoekers de bottom-up en top-down processen bij parkinsonaandoeningen afzonderlijk analyseren en zo hersenstam-overheersende pathologie scheiden van corticale pathologie met een eenvoudig oogbewegingsparadigma. Het Munoz-lab heeft het vermogen aangetoond om deze gegevensparameters te extraheren zonder dat een gestructureerd experimenteel paradigma nodig is, waardoor de onderzoekers oogbewegingen op een veel ecologischere manier kunnen verzamelen. Tot nu toe hebben geen andere groepen deze oogbewegingen gemeten tijdens het vrij bekijken van videoclips bij de ziekte van Parkinson of een andere bewegingsstoornis. De onderzoekers zullen onderzoeken of de informatie die wordt verzameld door deze beoordeling van natuurlijke oogbewegingen ons in staat zal stellen patiënten met bewegingsstoornissen te diagnosticeren en te voorspellen.

Uiteindelijk heeft dit werk tot doel biomarkers voor ziekte vast te stellen door eye-trackinggegevens te koppelen aan klinische diagnoses en resultaten.