Seguimiento ocular no estructurado como biomarcador de diagnóstico y pronóstico en los trastornos parkinsonianos

Constantemente se buscan nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de enfermedades neurológicas. En particular, la identificación de biomarcadores que puedan diagnosticar una afección en una etapa temprana o prodrómica identificaría una cohorte de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los tratamientos modificadores de la enfermedad. Del mismo modo, los biomarcadores que podrían servir como sustitutos de la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo serán esenciales para monitorear la respuesta de estos pacientes a esos tratamientos.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurodegenerativa progresiva para la cual se están desarrollando actualmente muchos ensayos modificadores de la enfermedad. La EP sigue siendo un diagnóstico completamente clínico y actualmente no existen pruebas de diagnóstico para la afección. Debe distinguirse de condiciones clínicamente similares con diferentes sustratos patológicos, a saber, los trastornos parkinsonianos atípicos como la parálisis supranuclear progresiva (PSP), el síndrome corticobasal (CBS), la atrofia multisistémica (MSA) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) como cada sustrato. requerirá tratamientos personalizados. Diferenciar la EP del parkinsonismo atípico puede ser un desafío, particularmente al principio del curso de la enfermedad. La precisión diagnóstica entre aquellos con EP comprobada por autopsia al principio del curso de la enfermedad es tan baja como el 26 % y, aunque esta precisión aumenta con la duración de la enfermedad, el diagnóstico pre-mortem sigue siendo incorrecto hasta en un 15-20 % de las veces.

Gran parte del esfuerzo en los últimos años se ha centrado en el desarrollo de biomarcadores de diagnóstico molecular. Sin embargo, aún no está claro si estos biomarcadores pueden explicar la heterogeneidad que vemos entre las personas con EP (PwP) y otros trastornos parkinsonianos, y si son marcadores útiles de la progresión de la enfermedad. De cualquier manera, claramente se requerirán biomarcadores clínicamente relevantes que puedan diferenciar los trastornos parkinsonianos en una etapa temprana, predecir la trayectoria de la enfermedad y rastrear la progresión clínica a lo largo del tiempo. Las medidas clínicas que se utilizan con más frecuencia para realizar un seguimiento de la progresión de la enfermedad en los ensayos clínicos son las escalas de calificación, como la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS). Sin embargo, existe la preocupación de que estas escalas no proporcionen la precisión necesaria para detectar pequeños cambios clínicos, particularmente en la EP temprana. Antes de poder evaluar si un biomarcador clínico es útil longitudinalmente, se debe evaluar su precisión en una cohorte transversal y, en particular, si son sensibles a la heterogeneidad observada entre los trastornos parkinsonianos degenerativos. Además, se debe evaluar el efecto, si lo hay, que los medicamentos sintomáticos como la levodopa tienen sobre el desempeño de ese biomarcador. La evaluación cuantitativa de los movimientos oculares puede ser un biomarcador clínico simple, fiable y sensible para la EP y los trastornos parkinsonianos atípicos, como la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la atrofia multisistémica (MSA) y el síndrome corticobasal (CBS). De hecho, los movimientos oculares se han utilizado durante mucho tiempo. junto a la cama para localizar patologías y diagnosticar muchos trastornos del movimiento. Aunque las anomalías oculomotoras clínicamente aparentes están bien documentadas en las etapas avanzadas de estas afecciones, es posible que no sean apreciables a simple vista al principio del curso de la enfermedad. El diagnóstico de PSP, por ejemplo, se basa en gran medida en la evaluación clínica de los movimientos oculares, en particular, la presencia de una mirada vertical limitada. Aunque esta es la anomalía clásica del movimiento ocular que se observa en la PSP, en las primeras etapas de la enfermedad, la única pista del movimiento ocular puede ser una ralentización sutil de los movimientos sacádicos verticales o la curvatura del arco del movimiento ocular sacádico. En un estudio post mortem de los trastornos parkinsonianos, una parálisis supranuclear vertical de la mirada, cuando está presente, tiene una especificidad del 91 % para PSP patológicamente definida, aumentando al 97 % cuando está presente dentro de los 3 años posteriores al inicio de la enfermedad. Sin embargo, su sensibilidad para anunciar un diagnóstico de PSP es solo del 31% cuando se detecta dentro de los primeros 3 años de la enfermedad.

Hasta la fecha, la aplicación del análisis oculomotor cuantitativo a los trastornos del movimiento ha sido limitada, en gran parte como resultado de restricciones tecnológicas. Como tal, cualquier información obtenida de los movimientos oculares en la práctica clínica se limita en gran medida a lo que se puede detectar a simple vista en la evaluación al lado de la cama. Dado que la evaluación cuantitativa de los movimientos oculares será más sensible a estas anomalías oculomotoras que la evaluación a simple vista al lado de la cama, la detección de estas anomalías será posible en una etapa más temprana. Los avances tecnológicos han permitido que el seguimiento ocular se convierta en una forma sencilla, no invasiva y eficaz de evaluar los movimientos oculares, la función pupilar y la frecuencia de parpadeo con alta resolución. Los parámetros oculomotores cuantitativos (movimientos sacádicos y cambios pupilares) se correlacionan con el rendimiento motor, la función cognitiva y las anomalías posturales en PwP. Dado que estos son hitos cruciales en la progresión de la EP, los investigadores plantean la hipótesis de que la evaluación temprana de las anomalías oculomotoras subclínicas tendrá valor pronóstico en la EP y afecciones relacionadas. Sin embargo, solo unos pocos estudios pequeños han investigado si la evaluación cuantitativa de los movimientos oculares se puede utilizar para diferenciar la EP de condiciones similares como la PSP.

Recientemente, se ha demostrado que la dilatación pupilar es un marcador potencial del movimiento ocular dirigido a un objetivo (específicamente la preparación motora cuando se planifican movimientos sacádicos), pero esto no se ha explorado en detalle en la EP. Dado que PwP pierde la automaticidad del movimiento en las primeras etapas y puede compensar con estrategias de atención dirigidas a objetivos, es probable que se puedan detectar diferencias compensatorias tempranas en estos procesos.

Ningún estudio ha examinado si tales parámetros oculomotores se correlacionan con los hallazgos clínicos heterogéneos que vemos entre PwP y trastornos relacionados. De manera similar, ningún estudio ha examinado si la evaluación oculomotora puede actuar como un marcador de diagnóstico temprano o como un marcador de pronóstico longitudinal para estas enfermedades.

El laboratorio Muñoz de la Universidad de Queen tiene una amplia experiencia en el análisis del movimiento ocular. Recientemente, el laboratorio Muñoz ha podido identificar una firma de parámetros de movimiento ocular (específicamente movimientos oculares sacádicos, respuestas pupilares y frecuencia de parpadeo) que está presente en personas con EP pero no en controles sanos. Esta firma también está presente en pacientes con trastorno de conducta del sueño REM aislado, una condición que se convierte en EP o un trastorno similar en hasta el 80% de las personas mayores de 10-15 años. Esto implica que esta firma puede detectarse en una etapa muy temprana (prodrómica) en estas condiciones antes de que aparezcan las otras manifestaciones clínicas. Además, los investigadores tienen datos preliminares no publicados que sugieren que esta firma puede separar a PwP de otros trastornos neurodegenerativos como PSP. El objetivo de los investigadores es confirmar que esta nueva firma de movimiento ocular puede diferenciar la EP de sus imitadores en un gran número de participantes, y que se correlaciona con las características clínicas heterogéneas específicas de la enfermedad que se observan en estos trastornos.

La mayoría de los estudios anteriores implican tareas estructuradas en las que se aconseja al participante que dirija su mirada hacia (o lejos) de un objetivo cuando aparezca. En este entorno artificial, los movimientos oculares registrados pueden no ser un reflejo exacto del control natural del movimiento ocular que participa. Este estudio también consistirá en una tarea novedosa de visualización libre en la que se instruye a los participantes para que vean una serie de breves videoclips mientras los investigadores registran sus movimientos oculares y las respuestas pupilares mientras buscan visualmente estos clips. Esto es similar a cambiar el canal de televisión cada unos segundos y observando la respuesta automática inicial (sacádica y pupila) a una escena visual, seguida de la influencia cognitiva ligeramente posterior de buscar contenido en el video.

Por lo tanto, los investigadores pueden analizar por separado los procesos de abajo hacia arriba y de arriba hacia abajo en los trastornos parkinsonianos y, por lo tanto, separar la patología predominante del tronco encefálico de la patología cortical con un paradigma de movimiento ocular simple. El laboratorio Muñoz ha demostrado la capacidad de extraer estos parámetros de datos sin necesidad de un paradigma experimental estructurado, lo que permite a los investigadores recopilar los movimientos oculares de una manera mucho más ecológica. Hasta la fecha, ningún otro grupo ha medido estos movimientos oculares durante la visualización gratuita de videoclips. en la enfermedad de Parkinson o cualquier otro trastorno del movimiento. Los investigadores explorarán si la información recopilada por esta evaluación de los movimientos oculares naturales nos permitirá diagnosticar y pronosticar a los pacientes con trastornos del movimiento.

En última instancia, este trabajo tiene como objetivo establecer biomarcadores para enfermedades al vincular los datos de seguimiento ocular con diagnósticos y resultados clínicos.