Strukturoimaton näönseuranta diagnostisena ja prognostisena biomarkkerina Parkinsonin taudeissa

Uusia diagnostisia ja prognostisia neurologisten sairauksien biomarkkereita etsitään jatkuvasti. Erityisesti biomarkkerien tunnistaminen, jotka voivat diagnosoida tilan varhaisessa tai prodromaalisessa vaiheessa, tunnistaisi potilaiden kohortin, jotka todennäköisimmin hyötyvät sairautta modifioivista hoidoista. Samalla tavalla biomarkkerit, jotka voivat toimia taudin etenemisen korvikkeena ajan myötä, ovat välttämättömiä näiden potilaiden vasteen seuraamiseksi näihin hoitoihin.

Parkinsonin tauti (PD) on yksi etenevä hermostoa rappeuttava sairaus, jota varten kehitetään parhaillaan monia sairautta modifioivia tutkimuksia. PD on edelleen täysin kliininen diagnoosi, eikä tilalle ole tällä hetkellä diagnostisia testejä. Se on erotettava kliinisesti samanlaisista tiloista, joissa on erilaisia ​​patologisia substraatteja, nimittäin epätyypilliset parkinsonin sairaudet, kuten progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP), kortikobasaalinen oireyhtymä (CBS), monisysteeminen atrofia (MSA) ja dementia, jossa Lewyn kappaleet (DLB) ovat jokaisen substraattina. vaatii räätälöityjä hoitoja. PD:n erottaminen epätyypillisestä parkinsonismista voi olla haastavaa, etenkin taudin alkuvaiheessa. Diagnostinen tarkkuus niillä, joilla ruumiinavaus on todettu PD:n varhaisessa vaiheessa taudin kulun, on vain 26 %, ja vaikka tämä tarkkuus kasvaa taudin keston myötä, kuolemaa edeltävä diagnoosi pysyy virheellisenä 15-20 % ajasta.

Viime vuosina on panostettu paljon molekyylidiagnostisten biomarkkerien kehittämiseen. On kuitenkin epäselvää, voivatko nämä biomarkkerit selittää PD:n (PwP) ja muiden Parkinsonin taudista kärsivien ihmisten heterogeenisyyden ja ovatko ne hyödyllisiä taudin etenemisen merkkiaineita. Joka tapauksessa tarvitaan kliinisesti merkityksellisiä biomarkkereita, jotka voivat erottaa parkinsonin taudin varhaisessa vaiheessa, ennustaa taudin kehityskulkua ja seurata kliinistä etenemistä ajan myötä. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin käytetyt kliiniset mittarit taudin etenemisen seuraamiseen ovat luokitusasteikot, kuten Movement Disorder Societyn Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). On kuitenkin olemassa huolia siitä, että nämä asteikot eivät välttämättä tarjoa pienten kliinisten muutosten havaitsemiseen tarvittavaa tarkkuutta, etenkään varhaisessa PD:ssä. Ennen kuin voidaan arvioida kliinisen biomarkkerin käyttökelpoisuutta pitkittäissuunnassa, on arvioitava niiden tarkkuus poikkileikkauskohortissa ja erityisesti, ovatko ne herkkiä degeneratiivisten parkinsonin tautien heterogeenisyydelle. Lisäksi on arvioitava oireenmukaisten lääkkeiden, kuten levodopan, vaikutus kyseisen biomarkkerin toimintaan. Silmän liikkeiden kvantitatiivinen arviointi voi olla yksinkertainen, luotettava ja herkkä kliininen biomarkkeri PD:lle ja epätyypillisille parkinsonin taudeille, kuten progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP), monisysteeminen atrofia (MSA) ja kortikobasaalinen oireyhtymä (CBS). Silmän liikkeitä on todellakin käytetty pitkään. sängyn vieressä patologian paikallistamiseksi ja monien liikehäiriöiden diagnosoimiseksi. Vaikka kliinisesti ilmeiset silmän motoriset poikkeavuudet on dokumentoitu hyvin näiden sairauksien pitkälle edenneissä vaiheissa, ne eivät ehkä ole havaittavissa paljaalla silmällä taudin alkuvaiheessa. Esimerkiksi PSP:n diagnoosi perustuu voimakkaasti silmien liikkeiden kliiniseen arviointiin - erityisesti rajoitettuun pystysuuntaiseen katseeseen. Vaikka tämä on klassinen PSP:ssä havaittu silmän liikkeen poikkeavuus, sairauden alkuvaiheessa ainoa silmän liikkeen vihje voi olla pystysuorien sakkadien hienovarainen hidastuminen tai sakkadisen silmän liikkeen kaaren kaarevuus. Parkinsonin taudin jälkeisessä tutkimuksessa pystysuora supranukleaarinen katsehalvaus, jos se on olemassa, on spesifisyys patologisesti selvälle PSP:lle 91 %, ja se kasvaa 97 prosenttiin, kun se esiintyy kolmen vuoden kuluessa taudin alkamisesta. Sen herkkyys PSP-diagnoosin ilmoittamisessa on kuitenkin vain 31 %, kun se havaitaan sairauden kolmen ensimmäisen vuoden aikana.

Tähän mennessä kvantitatiivisen silmämotorisen analyysin soveltaminen liikehäiriöihin on ollut rajoitettua suurelta osin teknisten rajoitusten vuoksi. Sellaisenaan kaikki silmän liikkeistä kliinisessä käytännössä poimitut tiedot rajoittuvat suurelta osin siihen, mikä voidaan havaita paljaalla silmällä vuodearvioinnissa. Koska silmän liikkeiden kvantitatiivinen arviointi on herkempää näille silmän motorisille poikkeavuuksille kuin paljaalla silmällä suoritettava arviointi vuodepaikalla, näiden poikkeavuuksien havaitseminen on mahdollista aikaisemmassa vaiheessa. Teknologian kehitys on mahdollistanut, että katseenseurannasta on tullut yksinkertainen, ei-invasiivinen ja tehokas tapa arvioida silmien liikkeitä, pupillien toimintaa ja silmänräpäyksiä korkealla resoluutiolla. Kvantitatiiviset okulomotoriset parametrit (sakkadit ja pupillimuutokset) korreloivat PwP:n motorisen suorituskyvyn, kognitiivisten toimintojen ja asennon poikkeavuuksien kanssa. Koska nämä ovat tärkeitä virstanpylväitä PD:n etenemisessä, tutkijat olettavat, että subkliinisten silmämotoristen poikkeavuuksien varhaisella arvioinnilla on ennustearvoa PD:ssä ja siihen liittyvissä olosuhteissa. Kuitenkin vain muutamassa pienessä tutkimuksessa on tutkittu, voidaanko silmien liikkeiden kvantitatiivista arviointia käyttää erottamaan PD samankaltaisista tiloista, kuten PSP:stä.

Viime aikoina pupillien laajenemisen on osoitettu olevan potentiaalinen merkki kohdistetulle silmän liikkeelle (erityisesti motoriselle valmistelulle sakkadien suunnittelussa), mutta niitä ei ole tutkittu yksityiskohtaisesti PD:ssä. Koska PwP menettää liikkeen automaattisuuden alkuvaiheessa ja pystyy kompensoimaan tavoitteellisilla huomiostrategioilla, on todennäköistä, että näissä prosesseissa voidaan havaita varhaisia ​​kompensaatioeroja.

Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole tutkittu, korreloivatko tällaiset silmän motoriset parametrit heterogeenisten kliinisten löydösten kanssa, joita näemme PwP:n ja siihen liittyvien sairauksien välillä. Vastaavasti missään tutkimuksessa ei ole tutkittu, voiko silmämotorinen arviointi toimia varhaisena diagnostisena merkkinä tai pitkittäisenä prognostisena merkkinä näille sairauksille.

Queen's Universityn Munoz-laboratoriolla on laaja asiantuntemus silmien liikeanalyysistä. Äskettäin Munoz-laboratorio on pystynyt tunnistamaan silmien liikeparametrien (erityisesti sakadiset silmäliikkeet, pupillireaktiot ja silmänräpäystaajuus), joita esiintyy PD-potilailla, mutta ei terveillä kontrolleilla. Tämä tunnus on myös potilailla, joilla on eristetty REM-unikäyttäytymishäiriö, tila, joka muuttuu PD:ksi tai vastaavaksi häiriöksi jopa 80 prosentilla yli 10–15-vuotiaista ihmisistä. Tämä tarkoittaa, että tämä allekirjoitus voidaan havaita hyvin varhaisessa (prodromaalisessa) vaiheessa näissä tiloissa ennen kuin muut kliiniset oireet ilmaantuvat. Lisäksi tutkijoilla on alustavia julkaisemattomia tietoja, jotka viittaavat siihen, että tämä allekirjoitus voi erottaa PwP:n muista neurodegeneratiivisista sairauksista, kuten PSP:stä. Tutkijat pyrkivät vahvistamaan, että tämä uusi silmän liiketunnus voi erottaa PD:n sen jäljittelijöistä suurella määrällä osallistujia ja että se korreloi näissä häiriöissä havaittujen heterogeenisten sairausspesifisten kliinisten piirteiden kanssa.

Suurin osa yllä olevista tutkimuksista sisältää strukturoituja tehtäviä, joissa osallistujaa kehotetaan suuntaamaan katseensa kohti (tai poispäin) kohteesta, kun se ilmaantuu. Tässä keinotekoisessa ympäristössä tallennetut silmien liikkeet eivät välttämättä heijasta tarkasti osallistuvaa silmän liikeohjausta. Tämä tutkimus koostuu myös uudesta ilmaiskatselutehtävästä, jossa osallistujia ohjeistetaan katsomaan useita lyhyitä videopätkiä samalla, kun tutkijat tallentavat silmiensä liikkeet ja pupillireaktiot, kun he etsivät visuaalisesti näitä leikkeitä. Tämä muistuttaa televisiokanavan vaihtamista joka kerta. muutaman sekunnin ajan ja tarkkailemalla alkuperäistä automaattista vastetta (sakkadi ja oppilas) visuaaliseen kohtaukseen, jota seuraa hieman myöhempi kognitiivinen vaikutus, kun videosta etsitään sisältöä.

Näin ollen tutkijat voivat analysoida erikseen alhaalta ylös ja ylhäältä alas suuntautuvat prosessit parkinsonin taudeissa ja siten erottaa aivorungon hallitsevan patologian aivokuoren patologiasta yksinkertaisella silmän liikeparadigmalla. Munoz-laboratorio on osoittanut kyvyn poimia nämä dataparametrit ilman jäsenneltyä kokeellista paradigmaa, minkä ansiosta tutkijat voivat kerätä silmien liikkeitä paljon ekologisemmalla tavalla. Mikään muu ryhmä ei ole tähän mennessä mittannut näitä silmien liikkeitä videoleikkeiden vapaan katselun aikana. Parkinsonin taudissa tai missä tahansa muussa liikehäiriössä. Tutkijat selvittävät, pystyvätkö tämän luonnollisten silmien liikkeiden arvioinnin avulla kerätyt tiedot diagnosoimaan ja ennustamaan potilaita, joilla on liikehäiriöitä.

Viime kädessä tämän työn tavoitteena on luoda taudin biomarkkereita yhdistämällä näönseurantatiedot kliinisiin diagnooseihin ja tuloksiin.