KM501在实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书；
2. 在签署知情同意书之日年满18周岁且未满75周岁；

3. 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤受试者，自上次抗肿瘤治疗后出现疾病进展，无标准治疗可用，不能耐受或拒绝标准治疗；

   • Ia期：HER2表达或扩增或突变的晚期复发或转移实体瘤受试者，Ia期可指（但不限于）特定类型的Ib期肿瘤；
   • Ib期：HER2阳性或表达的晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌或胃食管交界处腺癌、晚期卵巢癌、晚期子宫内膜癌；局部晚期或转移性结直肠癌中 HER2 表达或扩增的野生型不可切除 RAS 和 BRAF；具有 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌。 其他 HER2 阳性或表达、HER2 扩增或突变的晚期肿瘤可在与申办者讨论后确定。

4. 受试者应提供以前的 HER2 检测报告。 如无既往HER2检测结果，需提供存档/活检的肿瘤组织在3A医院或中心实验室进行HER2检测。 肿瘤组织的HER2状态由研究者根据之前的报告和3A医院或中心实验室的检测结果确定。 HER2状态如下：

   • HER2表达：IHC(3+)、IHC(2+)或IHC(+)；
   • HER2阳性：IHC(3+)或IHC(2+)进一步检测ISH阳性；
   • HER2扩增：ISH阳性或NGS/PCR证实HER2扩增； • HER2 突变：通过NGS/PCR/Sanger 测序鉴定的HER2 突变。
5. ECOG身体状态评分为0或1；
6. 病变要求：Ia期受试者需要有可评估的病变； Ib 期受试者必须有至少一个可测量的目标病变。 对于先前接受过放射治疗的靶点，只有在出现明确进展时才考虑可测量的病灶[实体瘤中可测量病灶的定义见附录 3]。
7. 预期生存期≥12周； 8. 初次给药​​前7天内，受试者必须满足以下实验室检查值，以确保足够的器官和造血功能（无输血、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和其他造血生长因子治疗、保肝治疗或其他医疗支持初始给药前 2 周内治疗）。

9. 具有生育潜力的男性或女性必须同意使用有效的避孕方法，从签署知情同意书开始，持续到研究治疗结束后六个月（附录 6）。 育龄妇女的妊娠试验必须在第一次试验给药后 7 天内呈阴性（生育能力定义为未进行输卵管结扎或子宫切除术的绝经前妇女，或绝经后 1 年内）。

排除标准：

1. 具有已知临床或未经治疗的中枢神经系统转移的受试者，包括脑膜转移。 不包括：放疗后，首次给予试验药物前至少 4 周进行 MRI/CT 检查（显示病灶稳定，无无法控制的神经系统症状或体征（例如癫痫、头痛、中枢性恶心/呕吐、进行性神经功能障碍） ，视乳头水肿），或任何不需要局部（例如，放射）和全身（例如，未经治疗的甘露醇或皮质类固醇的无症状脑转移；
2. 初次给药前5年内患有其他恶性肿瘤的受试者，根治性治疗后未复发转移的基底细胞癌、皮肤局部鳞状细胞癌、宫颈原位癌等除外；
3. 受试药物初始给药前4周或5个半衰期（以较早者为准）内接受过化疗、靶向治疗或其他系统性抗肿瘤治疗，并接受过中药或中成药抗肿瘤治疗的受试者首次给药前 2 周内的目的；
4. 在试验药物初始给药前 14 天内或在研究期间需要用剂量大于 10 mg/天的皮质类固醇进行系统治疗的受试者（剂量换算见附录 9 剂量转换）或其他免疫抑制剂。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部剂量≤10 mg/天，相当于泼尼松。 允许短期使用剂量大于 10 毫克/天的皮质类固醇，以预防（例如对比剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，因接触过敏原引起的迟发性超敏反应）；
5. 受试药物初始给药前 4 周内接受过大手术（由研究者确定）或根治性放射治疗的受试者；或在试验药物初始给药前 2 周内接受过姑息性放疗；或首次给药前8周内接受过以治疗为目的的放射性物质（锶、钐等）；
6. 在首次给予研究药物前 4 周内接受过其他研究药物或治疗的受试者；
7. 需要糖皮质激素治疗的 ILD（非感染性）间质性肺病（ILD）/或当前具有临床意义的活动性或当前 ILD/肺炎，或筛查期间无法通过影像学排除的可疑 ILD/肺炎；
8. 具有已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史的受试者；实验室检测值：ANC≥1.5×109/L； PLT≥100×109/L Hb≥90g/L； CR≤1.5倍正常范围上限（ULN）且肌酐清除率≥60mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）； T-BIL ≤ ULN 的 1.5 倍； ALT 和 AST Ia 期：≤ 2.5 倍 ULN；Ib 期：≤ 2.5 ULN，或 ≤5 ULN（对于有肝转移的受试者）； INR和PT≤ULN的1.5倍； APTT≤ 1.5倍ULN；
9. 活动性乙型肝炎病毒（HBsAg阳性和/或HBcAb阳性且HBV-DNA>定量上限）或丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性和HCV RNA阳性）；
10. 初始给药前2周内需要系统治疗的活动性感染，包括活动性结核病；
11. 初次给药前4周内出现经适当干预不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液（注：仅影像学检查才能发现的少量积液可纳入受试者);
12. 曾接受过器官移植的受试者；
13. 与既往抗肿瘤治疗相关的毒性没有恢复到 1 级或以下（NCI-CTCAE v5.0）（脱发、2 级甲状旁腺功能减退或经研究者判断为无安全风险的毒性除外）；
14. 患有活动性消化道出血、肠梗阻、肠麻痹、青光眼、未控制的糖尿病和其他严重伴随疾病的受试者；
15. 具有已知酒精或药物滥用史的受试者；
16. 患有严重心血管疾病的受试者：初次给药前 6 个月内患有严重心律失常、急性心肌缺血、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA ≥ 2 级（附录 5））、左心室射血分数 (LVEF) <50% 的受试者在试验药物中，有长 QT 综合征病史或确证有长 QT 综合征家族史的受试者使用 Fridericia 公式（附录 7）的心率调整后 QTcF 间期 > 450 毫秒（男性）和 > 470 毫秒（女性） );
17. 标准治疗未控制的高血压（收缩压≥140 和/或舒张压≥90 mmHg）；
18. 首次服用试验药物前6个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作或中风；
19. Ib期结直肠癌受试者：已知KRAS/NRAS外显子2、3、4和BRAF V600E激活突变的受试者（经研究者评估获益者除外）；
20. 有2级或以上周围神经疾病病史的受试者；
21. 已知对重组人源化抗HER-2双特异性抗体-MMAE偶联药物及其成分（L-组氨酸、组氨酸盐酸盐、聚山梨酯80等）过敏者；
22. 赫赛汀或帕妥珠单抗或生物仿制药引起的超敏反应、血管性水肿或严重低血压的既往史；
23. 患有可能影响测试依从性的已知精神疾病的受试者；
24. 孕妇（服药前妊娠试验阳性）或哺乳期妇女；
25. 研究者认为受试者因任何临床或实验室异常或其他原因不符合参加临床研究的资格。