Un estudio de KM501 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado;
2. Tener al menos 18 años y menos de 75 años a la fecha de la firma del consentimiento informado;

3. Sujetos con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente que han desarrollado progresión de la enfermedad desde la última terapia antitumoral, no tienen una terapia estándar disponible, no toleran o rechazan la terapia estándar;

   • Estadio Ia: Sujetos con tumores sólidos avanzados en recaída o metastásicos con expresión, amplificación o mutación de HER2, el estadio Ia puede referirse a (pero no se limita a) tipos específicos de tumores en el estadio Ib;
   • Estadio Ib: cáncer de mama avanzado positivo para HER2 o expresado, cáncer urotelial avanzado, cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, cáncer de ovario avanzado y cáncer de endometrio avanzado; RAS y BRAF no resecable de tipo salvaje con expresión o amplificación de HER2 en cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado; Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con una mutación HER2. Otros tumores avanzados que son HER2 positivos o expresados, HER2 amplificados o mutados pueden determinarse después de discutirlo con el patrocinador.

4. El sujeto deberá proporcionar un informe de prueba de HER2 anterior. Si no hay un resultado anterior de la prueba de HER2, el tejido tumoral archivado/de la biopsia se proporcionará para la prueba de HER2 en un hospital 3A o en un laboratorio central. El investigador determinó el estado de HER2 del tejido tumoral basándose en informes anteriores y resultados de pruebas de un hospital 3A o un laboratorio central. El estado de HER2 es el siguiente:

   • Expresión de HER2: IHC(3+), IHC(2+) o IHC(+);
   • HER2 positivo: IHC(3+) o IHC(2+) prueba positiva adicional para ISH;
   • Amplificación de HER2: amplificación de HER2 confirmada por ISH positiva o NGS/PCR; • Mutación de HER2: Una mutación de HER2 identificada por secuenciación NGS/PCR/Sanger.
5. La puntuación del estado físico ECOG es 0 o 1;
6. Requisitos de lesiones: los sujetos en etapa Ia deben tener lesiones evaluables; Los sujetos en estadio Ib deben tener al menos una lesión diana medible. Para objetivos previamente tratados con radiación, una lesión medible se considera solo si hay una progresión definida [ver el Apéndice 3 para la definición de lesiones medibles en tumores sólidos].
7. Supervivencia esperada ≥12 semanas; 8. Dentro de los 7 días previos a la administración inicial del fármaco, los sujetos deben cumplir con los siguientes valores de las pruebas de laboratorio para garantizar una función adecuada del órgano y hematopoyética (sin transfusión de sangre, eritropoyetina, tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos y otro factor de crecimiento hematopoyético, terapia hepatoprotectora u otro apoyo médico tratamiento dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco).

9. Un hombre o mujer con potencial reproductivo debe dar su consentimiento para el uso de métodos anticonceptivos efectivos a partir de la firma de un formulario de consentimiento informado y continuando durante seis meses desde el final del tratamiento del estudio (Anexo 6). Las pruebas de embarazo para mujeres en edad reproductiva deben ser negativas dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco de prueba (potencial de fertilidad definido como mujeres premenopáusicas que no se han sometido a una ligadura de trompas o histerectomía, o dentro de 1 año después de la menopausia).

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con metástasis clínica conocida o no tratada del sistema nervioso central, incluidas las metástasis meníngeas. No incluye: Después de la radioterapia, examen de MRI/TC al menos 4 semanas antes de la administración inicial del fármaco de prueba (que muestre lesiones estables, sin síntomas o signos neurológicos incontrolables (p. ej., epilepsia, dolor de cabeza, náuseas/vómitos centrales, disfunción neurológica progresiva) , papiledema), o cualquier tratamiento que no requiera tratamiento local (p. ej., radiación) y sistémico (p. ej., metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas de manitol o corticosteroides;
2. Sujetos con otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial del fármaco experimental, excepto aquellos con carcinoma de células basales, carcinoma local de células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ, etc., que no han recaído ni metastatizado después del tratamiento radical;
3. Sujetos que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida u otra terapia antitumoral sistemática dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea mayor) antes de la administración inicial del fármaco de prueba, y que hayan sido tratados con hierbas chinas o fármacos patentados para el tratamiento antitumoral. fines dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial;
4. Sujetos que requirieron tratamiento sistemático con una dosis de un corticoesteroide >10 mg/día equivalente a prednisona (consulte el Apéndice 9 para la conversión de dosis) u otro inmunosupresor dentro de los 14 días anteriores a la administración inicial del fármaco del ensayo o durante el período de estudio. Se permiten dosis tópicas o inhaladas ≤10 mg/día equivalentes a prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite el uso a corto plazo de corticosteroides en dosis >10 mg/día equivalentes a la prednisona para la prevención (p. ej., alergia al contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos);
5. Sujetos que recibieron cirugía mayor (según lo determine el investigador) o radioterapia radical dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco de prueba; O recibió radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco del ensayo; O recibió agentes radiactivos (estroncio, samario, etc.) con fines terapéuticos dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba;
6. Sujetos que hayan recibido otros fármacos o tratamientos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación;
7. EPI (no infecciosa) enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requiere tratamiento con glucocorticosteroides/o EPI/neumonía actual clínicamente significativa activa o actual, o EPI/neumonía sospechosa que no se puede excluir mediante imágenes durante la detección;
8. Sujetos con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Valor de prueba de laboratorio: ANC≥ 1.5×109/L; PLT≥ 100×109/L Hb≥ 90 g/L ; CR ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) y aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault); T-BIL ≤ 1,5 veces LSN; ALT y AST Etapa Ia: ≤ 2,5 veces ULN; Etapa Ib: ≤ 2,5 ULN o ≤5 ULN (para sujetos con metástasis hepáticas); INR y PT≤ 1,5 veces LSN; APTT≤ 1,5 veces ULN;
9. Virus de la hepatitis B activo (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con HBV-DNA> límite superior de cuantificación) o infección por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN VHC positivo);
10. Infecciones activas que requieran tratamiento sistemático, incluida la tuberculosis activa, dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco experimental;
11. La efusión pleural, la efusión pericárdica y la efusión abdominal que no se pudieron controlar mediante una intervención adecuada estuvieron presentes dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco de prueba (nota: los sujetos con pequeñas cantidades de efusión que solo se pudieron detectar mediante un examen de imágenes podrían incluirse );
12. Sujetos que han recibido trasplantes de órganos anteriores;
13. La toxicidad asociada con la terapia antitumoral anterior no volvió al grado 1 o menos (NCI-CTCAE v5.0) (excepto por alopecia, hipoparatiroidismo de grado 2 o toxicidad considerada por el investigador como sin riesgo de seguridad);
14. Sujetos con sangrado gastrointestinal activo, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, glaucoma, diabetes no controlada y otras enfermedades graves concomitantes;
15. Sujetos con antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas;
16. Sujetos con enfermedad cardiovascular significativa: Sujetos con arritmias graves, isquemia miocárdica aguda, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA grado ≥ 2 (Apéndice 5)), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % en los 6 meses anteriores a la administración inicial del fármaco experimental, los sujetos con antecedentes de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares confirmados de síndrome de QT prolongado tuvieron intervalos QTcF ajustados por frecuencia cardíaca de > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres) utilizando la fórmula de Fridericia (Apéndice 7). );
17. Hipertensión no controlada con tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥140 y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
18. Antecedentes de accidentes cerebrovasculares, incluidos ataques isquémicos transitorios o accidentes cerebrovasculares, dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial del fármaco experimental;
19. Sujetos con cáncer colorrectal en estadio Ib: sujetos con mutaciones activadoras conocidas en los exones 2, 3 y 4 de KRAS/NRAS y V600E de BRAF (excepto aquellos que el investigador evalúe que se benefician);
20. Sujetos con antecedentes de enfermedad nerviosa periférica de grado 2 o superior;
21. Personas que se sabe que son alérgicas al anticuerpo biespecífico anti-HER-2 humanizado recombinante - fármaco conjugado de MMAE y sus componentes (L-histidina, clorhidrato de histidina, polisorbato 80, etc.);
22. Historia previa de hipersensibilidad, angioedema o hipotensión severa causada por Herceptin o pertuzumab o medicamentos biosimilares;
23. Sujetos con una enfermedad mental conocida que pueda afectar el cumplimiento de la prueba;
24. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o mujeres lactantes;
25. El investigador considera que el sujeto no es elegible para participar en el estudio clínico por cualquier anormalidad clínica o de laboratorio u otra razón.