En studie av KM501 hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere informert samtykke;
2. Minst 18 år og mindre enn 75 år på datoen for signering av det informerte samtykket;

3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster som har utviklet sykdomsprogresjon siden siste antitumorbehandling, ikke har tilgjengelig standardbehandling, tolererer ikke eller nekter standardbehandling;

   • Stadium Ia: Personer med avanserte residiverende eller metastatiske solide svulster med HER2-ekspresjon eller amplifikasjon eller mutasjon, stadium Ia kan referere til (men er ikke begrenset til) spesifikke typer svulster i stadium Ib;
   • Stadium Ib: HER2-positiv eller uttrykt avansert brystkreft, avansert urotelkreft, avansert gastrisk kreft eller gastroøsofageal junction adenokarsinom, avansert eggstokkreft og avansert endometriekreft; Villtype ikke-opererbar RAS og BRAF med HER2-ekspresjon eller amplifikasjon ved lokalt avansert eller metastatisk kolorektal kreft; Avansert ikke-småcellet lungekreft med HER2-mutasjon. Andre avanserte svulster som er HER2-positive eller uttrykte, HER2-amplifisert eller mutert kan bestemmes etter diskusjon med sponsor.

4. Forsøkspersonen skal gi en tidligere HER2-testrapport. Hvis det ikke er noe tidligere HER2-testresultat, skal det arkiverte/biopsierte tumorvevet leveres for HER2-test på et 3A sykehus eller sentrallaboratorium. HER2-statusen til tumorvevet ble bestemt av etterforskeren basert på tidligere rapporter og testresultater fra et 3A sykehus eller sentrallaboratorium. HER2-status er som følger:

   • HER2 uttrykk: IHC(3+), IHC(2+) eller IHC(+);
   • HER2 positiv: IHC(3+) eller IHC(2+) tester videre positivt for ISH;
   • HER2-amplifikasjon: ISH-positiv eller NGS/PCR-bekreftet HER2-amplifikasjon; • HER2-mutasjon: En HER2-mutasjon identifisert ved NGS/PCR/Sanger-sekvensering.
5. ECOG-score for fysisk status er 0 eller 1;
6. Lesjonskrav: Fase Ia må ha evaluerbare lesjoner; Fase Ib-personer må ha minst én målbar mållesjon. For mål som tidligere er behandlet med stråling, vurderes en målbar lesjon kun hvis det er sikker progresjon [se vedlegg 3 for definisjon av målbare lesjoner i solide svulster].
7. Forventet overlevelse ≥12 uker; 8. Innen 7 dager før første legemiddeladministrering må forsøkspersonene oppfylle følgende laboratorietestverdier for å sikre tilstrekkelig organ- og hematopoetisk funksjon (ingen blodoverføring, erytropoietin, granulocyttkolonistimulerende faktor og annen hematopoetisk vekstfaktorbehandling, leverbeskyttende terapi eller annen medisinsk støtte behandling innen 2 uker før første legemiddeladministrering).

9. En mann eller kvinne med reproduksjonspotensial må samtykke til bruk av effektive prevensjonsmetoder som starter med signering av et informert samtykkeskjema og fortsetter i seks måneder fra avsluttet studiebehandling (vedlegg 6). Graviditetstester for kvinner i reproduktiv alder må være negative innen 7 dager etter den første studien med legemiddeladministrering (fertilitetspotensial definert som premenopausale kvinner som ikke har hatt en tubal ligering eller hysterektomi, eller innen 1 år etter overgangsalderen).

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med kjente kliniske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet, inkludert meningeale metastaser. Inkluderer ikke: Etter strålebehandling, MR/CT-undersøkelse minst 4 uker før førstegangs administrering av utprøvingsmedisinen (viser stabile lesjoner, ingen ukontrollerbare nevrologiske symptomer eller tegn (f.eks. epilepsi, hodepine, sentral kvalme/oppkast, progressiv nevrologisk dysfunksjon) , papilleødem), eller enhver behandling som ikke krever lokal (f.eks. stråling) og systemisk (f.eks. ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser av mannitol eller kortikosteroider;
2. Personer med andre maligniteter innen 5 år før den første administrasjonen av det eksperimentelle legemidlet, unntatt de med basalcellekarsinom, lokalt plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ, etc., som ikke har fått tilbakefall og metastasert etter radikal behandling;
3. Pasienter som har mottatt kjemoterapi, målrettet terapi eller annen systematisk antitumorterapi innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er eldre) før den første administrasjonen av testmedikamentet, og som har blitt behandlet med kinesiske urte- eller proprietære legemidler for antitumor formål innen 2 uker før den første administrasjonen;
4. Pasienter som trengte systematisk behandling med en dose av et kortikosteroid >10 mg/dag tilsvarende prednison (se vedlegg 9 for dosekonvertering) eller annet immunsuppressivt middel innen 14 dager før førstegangs administrering av forsøksmedisinen eller i løpet av studieperioden. Inhalerte eller topiske doser ≤10 mg/dag tilsvarende prednison er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Kortvarig bruk av kortikosteroider i doser >10 mg/dag tilsvarende prednison er tillatt for forebygging (f.eks. kontrastallergi) eller behandling av ikke-autoimmune sykdommer (f.eks. forsinket overfølsomhet forårsaket av eksponering for allergener);
5. Forsøkspersoner som fikk større kirurgi (som bestemt av etterforskeren) eller radikal strålebehandling innen 4 uker før den første administrasjonen av testmedikamentet; Eller mottok palliativ strålebehandling innen 2 uker før den første administrasjonen av prøvemedisinen; Eller mottatt radioaktive midler (strontium, samarium, etc.) for terapeutiske formål innen 8 uker før den første doseringen av testmedikamentet;
6. Forsøkspersoner som har mottatt andre undersøkelsesmedisiner eller behandlinger innen 4 uker før den første administrasjonen av undersøkelsesmedisinen;
7. ILD (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD) som krever glukokortikosteroidbehandling/eller gjeldende klinisk signifikant aktiv eller nåværende ILD/lungebetennelse, eller mistenkelig ILD/lungebetennelse som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk under screening;
8. Personer med en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); Laboratorietestverdi: ANC≥ 1,5×109/L; PLT≥ 100×109/L Hb≥ 90 g/L; CR≤1,5 ganger øvre grense for normalområdet (ULN) og kreatininclearance ≥60 mL/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen); T-BIL ≤ 1,5 ganger ULN; ALT og ASAT Stadium Ia: ≤ 2,5 ganger ULN; Stadium Ib: ≤ 2,5 ULN, eller ≤5 ULN (for personer med levermetastaser); INR og PT≤ 1,5 ganger ULN; APTT≤ 1,5 ganger ULN;
9. Aktivt hepatitt B-virus (HBsAg-positiv og/eller HBcAb-positiv med HBV-DNA> øvre grense for kvantifisering) eller hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA-positiv);
10. Aktive infeksjoner som krever systematisk behandling, inkludert aktiv tuberkulose, innen 2 uker før innledende administrering av det eksperimentelle legemidlet;
11. Pleural effusjon, perikardiell effusjon og abdominal effusjon som ikke kunne kontrolleres med passende intervensjon var tilstede innen 4 uker før første administrasjon av testmedikamentet (merk: Forsøkspersoner med små mengder effusjon som kun kunne påvises ved bildeundersøkelse kan inkluderes );
12. Personer som har mottatt tidligere organtransplantasjoner;
13. Toksisitet assosiert med tidligere antitumorterapi gikk ikke tilbake til grad 1 eller mindre (NCI-CTCAE v5.0) (bortsett fra alopecia, grad 2 hypoparathyroidisme eller toksisitet som av utforskeren ble bedømt til å være uten sikkerhetsrisiko);
14. Personer med aktiv gastrointestinal blødning, intestinal obstruksjon, intestinal lammelse, glaukom, ukontrollert diabetes og andre alvorlige samtidige sykdommer;
15. Personer med en kjent historie med alkohol- eller narkotikamisbruk;
16. Personer med signifikant kardiovaskulær sykdom: Personer med alvorlige arytmier, akutt myokardiskemi, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt (NYHA grad ≥ 2 (vedlegg 5)), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % innen 6 måneder før førstegangs administrering av det eksperimentelle medikamentet, forsøkspersoner med en historie med langt QT-syndrom eller en bekreftet familiehistorie med langt QT-syndrom hadde hjertefrekvensjusterte QTcF-intervaller på > 450 msek (mann) og > 470 msek (kvinnelig) ved å bruke Fridericia-formelen (vedlegg 7) );
17. Ukontrollert hypertensjon med standardbehandling (systolisk blodtrykk ≥140 og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg);
18. Anamnese med cerebrovaskulære ulykker, inkludert forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag, innen 6 måneder før førstegangs administrering av det eksperimentelle legemidlet;
19. Personer med stadium Ib kolorektal kreft: forsøkspersoner med kjente aktiverende mutasjoner i ekson 2, 3 og 4 av KRAS/NRAS og V600E av BRAF (unntatt de som er vurdert til fordel av etterforskeren);
20. Personer med en historie med grad 2 eller høyere perifer nervesykdom;
21. Personer som er kjent for å være allergiske mot rekombinant humanisert anti-HER-2 bispesifikt antistoff-MMAE-konjugat medikament og dets komponenter (L-histidin, histidinhydroklorid, polysorbat 80, etc.);
22. Tidligere overfølsomhet, angioødem eller alvorlig hypotensjon forårsaket av Herceptin eller pertuzumab eller biotilsvarende legemidler;
23. Personer med en kjent psykisk lidelse som kan påvirke overholdelse av testen;
24. Gravide kvinner (positiv graviditetstest før medisinering) eller ammende kvinner;
25. Etterforskeren anser at forsøkspersonen ikke er kvalifisert til å delta i den kliniske studien på grunn av kliniske abnormiteter eller laboratorieavvik eller andre grunner.