经皮电神经刺激对 CIPN 症状的影响

化疗引起的周围神经病变 (CIPN) 是化疗治疗的常见且严重的副作用，会导致自主神经元、感觉或运动神经损伤或功能障碍 (Postma& Heimans,2000; Liu et al.,2018; Iźycki et al. 2016)。 一些患者的 CIPN 在数月至数年内逐渐发展，而另一些患者则可能在输注期间或输注后立即迅速发展并继续恶化 (Hammi&Yeung, 2020) (Velasco et al., 2013)。

研究发现CIPN也会受到种族和性别的影响。 相对于白人女性，非裔美国女性患 CIPN 的风险高出两到三倍（Strowd 等，2015）。此外，一项研究 (n=255) 表明，非华裔亚洲人患神经病的风险比中国人或白人更高对香港和新加坡接受铂类和紫杉烷类化疗的多种实体瘤患者进行了调查（Molassiotis 等，2019）。

因此，需要对CIPN进行管理和解决，以预防CIPN的发生，并在CIPN发生后缓解症状。 在预防方面，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 实践建议指出，尚无行之有效的方法来预防、减轻或管理 CIPN 的发生（Tsai 等人，2021 年；Hershman 等人，2014 年；Hausheer 等人，2014 年）。 ，2006；Hu 等人，2019；Albers 等人，2014）。 尽管试验表明效果有限，但许多从业者探索使用神经性止痛药物，如加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药和其他药物来缓解症状。 然而，只有文拉法辛（Durand et al.，2012；Szuch et al.，2017）和度洛西汀（Smith et al.，2013；Cipriani et al.，2012）被证明可有效缓解感觉异常。 度洛西汀（口服）是目前唯一经 FDA 批准用于治疗既定 CIPN 的药物，也是 ASCO 推荐的患者治疗方法（Smith 等，2013；Hershman 等，2014；Loprinzi 等，2020）。

还研究了治疗 CIPN 的替代和补充医学方法。 首先，针灸是一种越来越受欢迎的技术，作为 CIPN 其他治疗方法的有效补充（Lycan 等人，2020 年；Chien 等人，2019 年；Sivakumar 等人，2017 年）。 其次，神经调节涉及周围神经的电刺激（例如，经皮神经电刺激器、扰频器疗法）或通过使用脑电图的实时反馈来调节疼痛传入脉冲的中央处理，以“重新训练”大脑将神经性疼痛视为非疼痛。刺激（例如 神经反馈）。 第三，尽管异质性和小样本量限制了 CIPN 的加扰器处理，但主要取得了有利的结果（Sheehan 等人，2018；Lemmon 等人，218）。 第四，运动（Mancone 等人，2018）和大麻素（Diaz-Garelli 等人，2018）是 CIPN 的两种治疗方法，有越来越多的临床和临床前数据支持它们。

经皮神经电刺激 (TENS) 已被认为是 CIPN 癌症患者传统药物治疗的替代疗法 (Tonezzer et al.2017)。 TENS 机是一种非侵入性、廉价的治疗方法，由电池供电（Sluka 等人，2016 年；Johnson 等人，2015 年）。 它通过传递低压电脉冲来激活周围神经，通过放置在皮肤表面的电线连接的 2 -4 个粘性电极来控制任何类型的疼痛（局部、急性或慢性），这可以阻止或改变疼痛的感知。斯卢卡和沃尔什，2003）。

TENS 对神经再生、轴突密度显示出积极作用，揭示了神经区域有更多的有髓纤维和血管（Koo 等人，2018 年；Gordon，2016 年；Haastert-Talini & Grothe2013 年；Alrashdan 等人，2013 年）。 ，2010；Asensio-Pinilla 等，2009；Lu 等，2008）。 此外，电刺激可以增强和提高再生和康复干预，以提高周围神经损伤后的感觉运动技能（Lu et al.,2008）。

TENS 是 FDA 批准的疗法（Katch，1986），通常用于治疗各种神经性疼痛（Gibson 等人，2017）。 它已成功应用于治疗一些手术，如口腔面部手术、分娩疼痛（Meissner，2009；Mulvey 等，2010）、糖尿病周围神经病变（Kumar 等，1998；Kumar&Marshall，1997）、纤维肌痛（Dailey）等，2013）和偏头痛（Yarnitsky 等，2017）。

TENS 装置不仅可以减轻疼痛程度和神经性症状，还可以增加血液循环（Atalay & Yilmaz，2009；Sherry 等人，2001），刺激皮肤伤口愈合和肌腱修复（Machado 等人，2012），减少炎症（Ainsworth 等，2006）。

然而，关于TENS对CIPN影响的研究却很少。 因此，本研究旨在探讨 TENS 对癌症患者 CIPN 的影响。

问题陈述：

大约 50-90% 接受化疗的患者受到 CIPN 的影响，并且具有很高的慢性风险（Boyette-Davis 等，2018；MA 等，2018；Staff 等，2017）。 根据荟萃分析，CIPN 的总患病率估计为 48%。（Banach 等，2017； Seretny 等人，2014）。 如果新的治疗方案使用更密集的剂量或神经毒性化疗药物的组合，或者接受神经毒性化疗的癌症患者的生存期延长，预计 CIPN 的患病率未来将会增加（Griffith 等，2014）。

尽管评估 CIPN 预防或治疗的临床试验通常未能将有效的治疗方法引入临床（Guo 等，2014；Hershman 等，2013；Leal 等，2014；Loprinzi 等，2014），但一些预防性和治疗性药物可适度改善神经功能（Kaley 等人，2009 年；Pachman 等人，2014 年；Chu 等人，2015 年；Saad 等人，2014 年）。 然而，在大多数情况下，这些药物会给癌症患者带来额外的副作用，包括心脏传导缺陷和化疗耐药性增加（Rao 等人，2007 年；Wonders 等人，2013 年），从而影响患者的生活质量（生活质量）（Mols 等人，2013 年；Speck 等人，2012 年；Tofthagen 等人，2013 年；Mols 等人，2014 年）。

因此，医疗保健提供者可能会减少化疗药物的剂量或停用化疗药物，以限制 CIPN 的严重程度（Staff 等人，2017 年；Bakogeorgos 等人，2017 年；Trivedi 等人，2015 年）。 这可能导致治疗延迟，并可能对癌症治疗、疾病控制和进展以及缓解 CIPN 症状产生负面影响（Dault 等人，2016 年；Seretny 等人，2014 年；Chibaudel 等人，2009 年；Wolf 等人，2014 年）。 2008；巴格拉和拉奥，2007；温德班克和格里索尔德，2008）。

根据美国癌症协会的说法，CIPN 是肿瘤学中一个未得到充分解决的问题，并且很少有人关注 CIPN 的有害影响（Dhawan 等人，2019）。 随着 CIPN 成为一个日益严重的问题，必须发现治疗 CIPN 及其对身体表现的负面影响的新方法（Visovsky 等，2007）。 TENS 是约旦经 FDA 批准的一种创新方法，用于治疗各种神经性疼痛（Katch，1986；Gibson 等，2017）。 它已记录了减轻与不同病理相关的疼痛的效果（Smith 等人，2010；Silva 等人，2014；Karaman 等人，2021）以及 CIPN（Smith 等人，2010；Silva 等人， 2014；卡拉曼等人，2021）。 然而，很少有研究探讨 TENS 对减少癌症患者 CIPN 的影响。 此外，约旦还没有研究讨论过这个主题。 因此，本研究的目的是探讨 TENS 在减轻癌症患者 CIPN 症状方面的效果。

研究意义：本研究将是第一项调查 TENS 对约旦 CIPN 影响的研究，也是世界范围内为数不多的研究之一。 因此，它将向有关 TENS 对 CIPN 影响的文献添加重要信息。 此外，与引起严重副作用的药物相比，它将重点关注 TENS 在治疗 CIPN 方面的有效性，这有力地支持了开发未来高质量、足够有力的试验的需要。 此外，包括护士在内的医疗保健提供者将能够权衡 TENS 与 CIPN 治疗中的药物相比的风险和益处，并可以指导患者接受适当的治疗。 因此，开发安全有效的干预措施来预防、减轻或管理 CIPN 对于癌症患者来说将是一项重要的医学进步。

症状管理是肿瘤护理的首要重点。 CIPN 是一种令人不快的症状，可能会对癌症患者的生活质量 (QOL)、功能和安全产生不利影响。 护士可以通过了解 CIPN 对日常生活造成的痛苦影响和长期后遗症来代表患者进行主张。 护士在为肿瘤患者提供症状管理方面发挥着至关重要的作用（Smith 等，2002）。 因此，较低的疼痛水平会提高患者对护理的满意度(Yılmaz et al.,2019)，这是我们的护理目标之一，也是衡量医疗保健质量的常用指标(Ozturk et al.,2020) 。 此外，症状管理是多学科方法。 护士、医生、药剂师和物理治疗师互相协助管理症状。

这项研究将确定 CIPN 症状管理的非药物治疗方法。 因此，如果 TENS 与神经病变症状和功能有很强的关系，它可以用来避免患者接受药物治疗，并指导临床医生继续治疗方案，避免改变类型、减少剂量或停止神经毒性化疗。 此外，它将帮助护士和其他医疗保健专业人员设计和实施干预措施，以帮助预防症状、更早识别症状并更有效地治疗症状。

方法： 设计：本研究将采用双盲平行随机对照试验 (RCT) 来评估 TENS 对接受化疗的癌症患者的 CIPN 的影响。 RCT 是一种黄金标准方法，可以推断因果关系（Hariton & Locascio，2018）。

示例和设置：

将从侯赛因国王癌症中心 (KHCC) 随机招募癌症患者样本，该中心是约旦的一个专门机构，提供全面的癌症护理。 该中心接收来自约旦哈希姆王国及该地区各地的癌症病例。 门诊化疗诊所每天为约 100 名患者提供服务（侯赛因国王癌症中心，2017 年）。

如果患者在第一个周期化疗后出现不良事件通用术语标准（CTCAE）等级I级或II级CIPN，并且在视觉模拟量表上至少有2分，则将被邀请参加研究感觉异常和/或疼痛，并且目前的体能状态 ECOG ≤2（卡诺夫斯基≥50%）。 此外，如果患者年龄≥18岁，并且之前未接受过任何TENS设备治疗且目前仅服用加巴喷丁药物，则将被邀请。 如果患者有任何皮肤状况，例如需要放置电极的病变或开放性溃疡、认知困难或难以理解如何填写问卷、因接受神经毒性化疗而有周围神经病变史、心脏疾病，则将被排除在研究之外。起搏器，或者他们之前是否使用过 TENS 设备治疗。 此外，患有糖尿病、脑损伤、癫痫病史或服用抗惊厥药物等慢性病的患者以及孕妇将被排除在研究之外。

将通过使用 F 检验的先验样本量计算器执行 G-Power 分析来计算适当的样本量。 给定 alpha 水平为 0.05、预期效应大小为 0.25、所需统计功效水平为 0.8、组数 2、测量次数 3，所需的最小样本量为 44 名受试者，每组 22 名受试者。

CIPN 将使用阿拉伯语版化疗引起的周围神经病变评估工具 (CIPNAT) 进行评估（Obaid 等人，2020）。 最初的 CIPNAT 是由 Tofthagen 等人开发的。 (2011) 基于不愉快症状理论，该理论表明对不愉快症状的完整评估应包括对症状发生、严重程度、痛苦、频率以及对日常活动的干扰的评估（Kim 和 Jung，2021；Lenz、Pugh、Milligan、Gift 、＆​​Suppe，1997；Lenz、Suppe、Gift、Pugh 和 Milligan，1995）。 CIPNAT 的原始版本由 50 项组成。 CIPNAT有两种评估量表：一种是症状评估量表，另一种是活动干扰量表。

症状体验量表有 36 个项目，评估 9 种神经病症状及其特征（发生率、严重程度、痛苦和频率）。 患者通过回答是/否问题来表明是否存在每种症状，如果是，则按 0-10 李克特量表回答症状描述项目。 每个症状的总分是 31 分。 该量表的评分范围为 0-279，反映了九个问题中所经历的症状（0-1 代表九个是或否问题，0-10 代表三个子问题“严重性”、“痛苦”和“频率”） ”）。 0 表示没有症状，10 表示最严重。 克朗巴赫 α 为 (α = .93) （托夫塔根、麦克米伦和基普，2011 年）。

活动干扰量表有14个项目，包括步行、捡起物体、抓握物体、驾驶、工作、参加爱好或休闲活动、锻炼、性活动、睡眠、人际关系、写作、日常家务和生活享受。 每个项目的评分范围为 0-10。 该量表为 14 个项目提供从 0 到 140 的分数。 分数越高表明症状越严重（Tofthagen 等，2011）。 测试了构建有效性对活动量表的干扰（t=4.81， p<.001)。 使用 Cronbach's alpha (alpha = .91) 证明了内部一致性 （托夫塔根、麦克米伦和基普，2011 年）。

回答前四个问题表明是否存在化疗引起的周围神经病变。 如果前四个问题的答案为“否”，则由于不存在化疗引起的周围神经病变，患者可能会停止并且不需要完成其余问题。

在阿拉伯国家，CIPNAT 被证明对于筛查化疗引起的周围神经病变症状及其干扰日常活动的损害足够可靠和有效（Obaid 等人，2020）。 通过对两组患者实施总 CIPNAT 的有效性和可靠性进行了测试。 一组患有神经病，另一组则没有。 专家小组生成的内容效度指数为 0.95，可接受。 通过与癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组神经毒性量表 (FACT/GOG-Ntx) 的相关性提供收敛有效性数据（r = 0.83，P < .001） 以及比较组之间的差异（t = 7.66，P < .001） 提供了区分有效性的证据。 高重测相关性（r = 0.92，P < .001）， 克朗巴赫阿尔法 = .95 0.38 至 0.70 之间的显着项目与总相关性提供了可靠性证据（Tofthagen 等，2011）。

CIPNAT 的阿拉伯语版本包含 48 个衡量 CIPN 的项目。 这些项目询问CIPN的特征、强度、频率、困扰以及对日常活动的干扰，例如换衣服（扣衬衫扣子、拉裤子拉链……等）、行走、捡起物体、开车、工作、参与爱好或休闲活动、睡眠、性活动、人际关系、写作、日常家务、享受生活。 根据数字评定量表 (NRS)，最高可能得分为 10，表示有严重的 CIPN 症状强度，最低得分为 0，表示没有 CIPN 症状。 对于 NRS，它是序数尺度。 通过重测可靠性评估来评估阿拉伯语版本 CIPNAT 的可靠性。

使用了判别有效性测试——已知组技术。 该仪器对两组癌症患者进行了测试：接受化疗药物引起 CIPN 症状的可能性较高的患者与接受化疗药物引起神经性症状的风险较低的患者。 而内容效度则由五位专家进行评估，评估项目是否准确地反映了 CIPN 的特征。 这些专家包括神经科医生、肿瘤内科医生、化疗护士、疼痛护士和疼痛医师。 专家被要求评估该工具中的每一项，以确定与化疗引起的周围神经病变的相关程度。