晚期实体瘤的CVL006组合疗法 (CVL006-T1002)

纳入标准：

1. 年龄：18至75岁（包括两端），性别不限；
2. 第一阶段ARM1.1， ARM1.2，ARM1.3和ARM1.4： 通过组织学或细胞学证实，局部晚期，复发或转移性实体瘤，并以前的治疗失败。
3. II阶段ARM2.1，ARM2.2，ARM2.5和ARM2.7： 对于NSCLC ARM2.1： 非Quamous，野生型NSCLC ARM2.2： EGFRM NSQNSCLC ARM2.3： 恶性胸膜间皮瘤ARM2.4：三阴性乳腺癌ARM2.5： EGFRM NSQNSCLC ARM2.6：乳腺癌ARM2.7： NSCLC ARM2.8：胃或胃食管治疗ARM2.9：尿路上皮癌
4. 所有受试者必须提供肿瘤组织样品进行PD-L1测试：肿瘤组织样品应最好是新获得的肿瘤组织。 对于无法提供新获得组织的受试者，可以在第一次研究治疗前3年内存档的肿瘤组织样品。 样品类型应为中性福尔马林固定和石蜡包裹的[FFPE]组织蜡块或至少6个未染色的肿瘤组织切片。 如果数字少于6件，则有必要与赞助商进行协商，并且仅在获得同意后才允许入学。
5. ECOG总体绩效状态（PS）0-1点；
6. 预测生存期≥3个月；
7. 根据实体瘤的功效评估标准（Recistv 1.1），至少有一个可测量的病变。

8. 具有足够的骨髓和器官功能（在研究开始前14天内，没有使用血液成分和/或细胞生长因子）：

   血红蛋白（Hb）≥90g/L;

   •中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L;

   血小板计数（PLT）≥90×109/L;

   •总胆红素<1.5×ULN（对于诊断为吉尔伯特综合征的受试者，胆红素总≤3×ULN）；

   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（对于肝转移，ALT和/或AST≤5×ULN的患者）；
   • 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；
   • 国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成蛋白（APTT）时间≤1.5×uln;
   • 定性尿蛋白≤1+;或定性尿蛋白≥2+，24小时尿液蛋白应小于1g
9. 肥沃的妇女必须同意放弃性活动（避免异性恋性交）或使用有效的避孕方法，至少六个月以来，签署了知情同意书，直到研究药物进行了最后一次管理。 此外，血液HCG测试必须在研究治疗开始前的7天内为阴性，并且患者不得在泌乳期（如果血清妊娠试验为阳性，则必须在与赞助商进行招收的讨论后排除妊娠并确认妊娠）。
10. 对于伴侣是育龄妇女的男性患者，他们必须同意从签署知情同意书之日起至少六个月，直到最后一次施用研究药物，或使用有效的避孕方法。 男性患者还必须同意在同一时期内不捐赠精子。
11. 患者自愿加入这项研究，签署了知情同意书，并具有良好的依从性。

排除标准：

1. 伴随着未治疗或活跃的中枢神经系统（CNS）肿瘤转移。 具有脑膜转移史的受试者或目前有脑膜转移的受试者。
2. 患有其他恶性肿瘤的患者，不包括原位治疗的宫颈癌，基底细胞或鳞状细胞癌，自由切除后的局部前列腺癌，激进切除后的导管癌，激进切除后乳头状甲状腺癌或在激进切除后或患有其他恶性肿瘤的患者，至少有3年的tumore tumore-freee。
3. 对于那些由研究人员判断肿瘤病变的人具有出血趋势，例如在筛查期间进行成像检查的人表明，受试者具有：成像肿瘤入侵或包围大血管的证据；
4. 排除以前使用过VEGF/PD-1（PD-L1）双特异性抗体的受试者；先前接受过Trop2，HER2或Nectin-4，ADC或任何含有MMAE且治疗持续时间少于6个月的研究药物的受试者也应排除在外。 以前使用过贝伐单抗的受试者被排除在外。
5. 先前使用的免疫检查点激动剂治疗（例如CD137激动剂），抗CD73抑制剂，免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗PD-L1抗体，抗CTLA-4 -4抗体等），以及对不受限制的细胞疗法（例如CARNERING）和其他治疗机制。
6. 众所周知，对CVL006，SKB264，T-DXD，Enfortumab vedotin，pemetrexel或基于铂的反应有过敏反应，或研究药物的任何赋形剂成分（包括组氨酸，Trehalose和Polyhalose和Polysorbide 20），或者是否存在对其他单型antibodies的严重过敏反应的历史；

7. 患有严重的心血管和脑血管疾病，包括但不限于：

   1. 在首次使用研究药物之前6个月内，严重的心律或传导异常，例如需要临床干预的心室心律不齐，II-III度心房间室块，等等。
   2. 急性冠状动脉综合征，充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）心脏功能分类≥II级），主动脉夹层发生在首次使用研究药物之前的6个月内；
   3. 在研究药物之前的6个月内，有静脉内血栓性事件，例如脑血管事故（短暂性缺血发作，脑出血，中风），深静脉血栓形成和肺栓塞等。
   4. 在研究药物首次使用前28天内，左心室射血分数（LVEF）不到50％。
   5. 从基线12（或以上）处于静止状态下的三个心电图检查获得的QTCF的平均值，QTCF> 470 ms（女性）或QTCF> 450 ms（男性）；
8. 存在无法控制的胸腔积液，腹膜积液或心包积液；
9. 患有已知或怀疑性肺炎的患者；在第一次给药前的三个月内，还有其他严重的肺部疾病严重影响呼吸功能，包括但不限于特发性肺纤维化，组织肺炎/闭塞性支气管炎；目前需要类固醇治疗的非感染性肺部炎症；
10. 以前接受过免疫疗法并患有≥3级IRAE或≥2级免疫相关心肌炎的患者；
11. 除患有临床上稳定的自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病外，排除了可能复发的活性或先前自身免疫性疾病的患者（例如全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，血管炎等）的患者。
12. 在首次使用研究药物之前的14天内，已接受全身性糖皮质激素（泼尼松> 10mg/天或同等剂量的类似药物）或其他免疫抑制剂；除了以下情况：用局部，眼部，关节内，鼻内和吸入糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如防止对比剂过敏）。
13. 在第一次给药前的6个月内，就有食管和胃静脉曲张，严重的溃疡，未释放的伤口，腹部瘘管，腹部脓肿或急性胃肠道出血；在第一次给药前的6个月内，胃肠道穿孔和/或瘘管的病史，严重的胃肠道阻塞（包括需要肠胃外营养的不完全肠梗阻）以及广泛的肠道切除（部分结肠切除术或广泛的小肠切除术）；
14. ARM2.3排除原发性腹膜，心包和睾丸鞘间皮瘤。
15. ARM2.9尿路上皮癌的患者，除了患有眼病或症状的患者可能会在首次使用研究药物治疗之前会增加角膜上皮损害的风险，并且不适合参与这项研究；排除了≥2级外周神经病病史的患者。 基线HBA1C≥8％的患者被排除在外。
16. 在研究开始之前的4周内，有严重的感染，包括但不限于菌血症，严重的肺炎或其他需要住院的严重感染并发症等。 CTCAE级≥2的活性感染需要在第一次给药前2周内静脉内抗感染治疗。
17. 具有免疫缺陷史，包括阳性艾滋病毒测试；有活跃的丙型肝炎（HBV DNA高于测试中心正常值的上限）或丙型肝炎（抗HCV阳性和HCV RNA高于分析方法的检测极限）；
18. 那些被发现在入学前一年内通过病史或CT检查的一年内有活跃的肺结核感染的人，或者有活跃的肺结核感染史的人多超过一年前，但未接受定期治疗；

19。 先前抗肿瘤治疗的不良反应尚未回收到CTCAE V 5.0等级评估≤1（脱发，2级，外周神经毒性（ARM2.9） 需求≤1），除了在纳入标准或其他情况下不影响研究药物治疗的情况下的数值要求）；

20）那些在首次使用研究药物前3周内接受化学疗法的人，或者接受了抗肿瘤治疗，例如大分子生物学疗法（包括免疫疗法）或其他未经锁定的临床研究药物在首次使用前4周内；不包括以下项目：

对于口服氟尿嘧啶和小分子的靶向药物，它是在第一次使用研究药物或在五个半衰期内的两周内（以较短者为准）。

b。 对于具有抗肿瘤适应症的传统中国药物，这是首次使用研究药物的两周。

c。自由基放射疗法是在首次使用研究药物的前4周，姑息放射疗法是在首次使用研究药物之前的2周。

21）在首次使用研究药物之前的4周内，在试验期内进行了重大器官手术，经历了重大的创伤或需要进行选修手术；在药物第一次给药之前的7天内，进行粗针活检或其他小手术（不包括中央静脉插管和端口植入）；

22。 在第一次管理前的4周内，有出血趋势或凝结障碍和/或临床上显着的出血症状或风险的病史，包括但不限于：a。胃肠道出血b。 呼吸症（咳嗽≥15ml新鲜血液或血凝块）； c。 epistaxis/Ansbleeds d。 在第一次管理之前接受治疗性抗凝治疗；

23）过去的高血压危机或高血压脑病的病史；在第一次给药前一个月内，有高血压，收缩压≥150mmHg，或者口服降压药后舒张压≥100mmHg。

24）活跃或具有先前的炎症性肠病病史（例如克罗恩病，溃疡性结肠炎或慢性腹泻）；

25）有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植的已知史；

26）那些需要在第一次给药和研究期间2周内使用强大的抑制剂或细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的诱导剂（不允许使用强抑制剂或诱导剂CYP3A4的使用。 附件中列出了CYP3A4强抑制剂或诱导剂的代表性药物）；

27）在第一次管理前30天接收实时病毒疫苗，或计划在研究期间接受实时疫苗；

28）如研究人员所确定的那样，受试者还有其他可能影响研究结果的因素或导致该研究的强迫终止，例如酗酒，药物滥用，患有其他严重疾病（包括精神障碍）（包括精神疾病），需要并发治疗，严重异常的实验室测试价值，家庭或社会因素，以及可能影响受试者收集的受试者的其他情况等。