Комбинированная терапия CVL006 в современных солидных опухолях (CVL006-T1002)

Критерии включения:

1. Возраст: от 18 до 75 лет (включая оба конца), пол не ограничен;
2. Этап I ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 и ARM1.4: Локально продвинутые, рецидивирующие или метастатические твердые опухоли, подтвержденные гистологией или цитологией, с предыдущей недостаточностью лечения.
3. Фаза II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 и ARM2.7: Для NSCLC ARM2.1: Несвамный, NSCLC ARM2.2 :2 :2 :2 EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Злокачественная плевральная мезотелиома ARM2.4: Тройной отрицательный рак молочной железы 2,5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Рак молочной железы 2,7: NSCLC ARM2.8: Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соединения рука 2,9: Уротелиальная карцинома
4. Все субъекты должны предоставлять образцы опухолевой ткани для тестирования PD-L1: образцы опухолевой ткани должны предпочтительно быть вновь полученными опухолевыми тканями. Для субъектов, которые не могут предоставить вновь полученные ткани, можно предоставить образцы опухолевой ткани, архивные в течение 3 лет до первого исследования. Тип образца должен быть нейтральным фиксированным формалином и встроенным на парафин [FFPE] тканевых восковых блоков или, по крайней мере, 6 неокрашенных срезов опухолевой ткани. Если число составляет менее 6 штук, необходимо вести переговоры со спонсором и разрешать зачисление только после получения согласия.
5. ECOG Общее состояние производительности (PS) 0-1 точка;
6. Прогнозируемый период выживания ≥ 3 месяца;
7. Согласно критериям оценки эффективности для твердых опухолей (Recistv 1.1), существует как минимум одно измеримое поражение;

8. Иметь достаточную функцию костного мозга и органа (в течение 14 дней до начала изучения не использовались компоненты крови и/или факторы роста клеток:

   Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;

   • количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 109/л;

   Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л;

   • общий билирубин <1,5 × ULN (для субъектов с диагнозом синдрома Гилберта, общий билирубин ≤ 3 × ULN);

   • Аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤ 3 × ULN (для пациентов с метастазированием в печени, ALT и/или ASTTTO 5 × ULN);
   • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × uln или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается в соответствии с формулой Cockcroft-Gault);
   • Международное нормализованное соотношение (INR) и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
   • Качественный белок мочи ≤1+; Или качественный белок мочи составляет ≥2+, а 24-часовой белок мочи должен быть менее 1G
9. Плодородные женщины должны согласиться воздерживаться от сексуальной активности (избегая гетеросексуального полового акта) или использовать эффективные методы контрацепции в течение по меньшей мере шесть месяцев с даты подписания формы информированного согласия до последнего введения исследуемого препарата. Более того, тест HCG в крови должен быть отрицательным в течение 7 дней до начала лечения исследования, и пациент не должен находиться в период лактации (если тест на беременность в сыворотке является положительной, беременность должна быть исключена и подтверждена после обсуждения со спонсором для зачисления).
10. Для мужчин, чьи партнеры - женщины детородного возраста, они должны согласиться воздерживаться от сексуальной активности в течение как минимум шести месяцев с даты подписания формы информированного согласия до последнего введения препарата для исследования или использовать эффективные методы контрацепции. Пациенты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода времени.
11. Пациенты добровольно присоединились к этому исследованию, подписали форму информированного согласия и имели хорошее соблюдение.

Критерии исключения:

1. В сопровождении необработанной или активной метастазирования опухоли центральной нервной системы (ЦНС). Субъекты с историей менингеального метастазирования или те, которые в настоящее время имеют менингеальные метастазы.
2. Пациенты с другими злокачественными опухолями, исключая полностью обработанную карциному шейки матки in situ, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, локальный рак предстательной железы после резекции радикала, протоковая карцинома in situ после резекции радикала, папиллярная рак щитовидной железы после 3-летнего рака с опухолями.
3. Для тех, чьи поражения опухолей считаются исследователями, обладают тенденцией к кровотечению, например, те, что чьи визуализации в течение периода скрининга показывают, что у субъектов есть: визуализация вторжения опухоли или окружения крупных кровеносных сосудов;
4. Исключить субъектов, которые ранее использовали биспецифические антитела VEGF/PD-1 (PD-L1); Субъекты, которые ранее получали целевую терапию с помощью Trop2, HER2 или Nectin-4, ADC или любых исследовательских препаратов, содержащих MMAE и чье продолжительность лечения менее 6 месяцев, также должны быть исключены. Субъекты, которые ранее использовали бевацизумаб, были исключены.
5. Ранее использовалась иммунная агонистская терапия иммунной контрольной точки (такую ​​как агонисты CD137), ингибиторы анти-CD73, ингибиторы иммунной контрольной точки (такие как антитела против PD-1, антитела против PD-L1, антитела против CTLA-4 и т. Д.), А также иммунная клеточная терапия (такие как Car-T, и другие обработки, нацеленные на экологиду, не допускают, не донося в лечение, которые не способны к лечение, которые не способствуют невыносимым, которые невыносимые в обмороженности, которые не могут лечить, не допускают, что позволяет непреемно-пострадавшему в обмороженности.
6. Известно, что существует аллергическая реакция на CVL006, SKB264, T-DXD, энфектумаб ведотин, пеметрексель или платиновый или любой комплект экспрессии препарата исследуемого (включая гистидин, трегалозу и полисорбид 20), или есть аналогическая реакция в анамнезе;

7. Есть серьезные сердечно -сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

   1. Тяжелый сердечный ритм или аномалии проводимости в течение 6 месяцев до первого использования исследуемого препарата, таких как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярный блок II-III и т. Д.
   2. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность (Классификация сердечной функции Нью -Йорка (NYHA) ≥ класса II) и рассечение аорты произошло в течение 6 месяцев до первого использования препарата исследуемого препарата;
   3. Были артериовенные тромботические события, такие как цереброваскулярные несчастные случаи (временная ишемическая атака, кровоизлияние головного мозга, инсульт), тромбоз глубокой вены и легочная эмболия и т. Д. За 6 месяцев до первого использования препарата исследуемого;
   4. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) составляла менее 50% в течение 28 дней до первого применения исследуемого препарата;
   5. Среднее значение QTCF, полученное на трех электрокардиограммах на исходном уровне 12 (или выше) в состоянии покоя, с QTCF> 470 мс (для женщин) или QTCF> 450 мс (для мужчин);
8. Существует неконтролируемый плевральный выпот, перитонеальный выпот или выпот перикарда;
9. Пациенты с известной или подозреваемой интерстициальной пневмонией; В течение трех месяцев до первого введения существуют другие тяжелые легочные заболевания, которые серьезно влияют на дыхательную функцию, включая, помимо прочего, идиопатический легочный фиброз, организуя пневмонию/облитеративный бронхиолит; Неинфекционное воспаление легких, которое в настоящее время требует обработки стероидов;
10. Пациенты, которые ранее получали иммунотерапию и развились ≥3 IRAE или степень ≥2 миокардита, связанного с иммунитетом;
11. Пациенты с активными или предыдущими аутоиммунными заболеваниями, которые могут рецидивировать (такие как системная волчанка, исключаются, ревматоидный артрит, васкулит и т. Д.), За исключением пациентов с клинически стабильным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и диабетом 1 типа.
12. Получали системные глюкокортикоиды (преднизон> 10 мг/ день или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или других иммуносупрессантов в течение 14 дней до первого использования исследуемого препарата; За исключением следующих ситуаций: лечение местными, глазными, внутрисулярными, интраназальными и вдыхающими глюкокортикоидами; Краткосрочное использование глюкокортикоидов для профилактического лечения (например, для предотвращения аллергии на контрастного агента).
13. В течение 6 месяцев до первого введения была в анамнезе пищевода и желудочно, тяжелые язвы, невозмущенные раны, свищ живота, абдоминальные абсцессы или острое желудочно -кишечное кровотечение; История желудочно -кишечной перфорации и/или свища в течение 6 месяцев до первого введения, тяжелая желудочно -кишечная обструкция (включая неполную кишечную обструкцию, требующую парентерального питания), и обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки);
14. ARM2.3 Исключить первичную мезотелиому перикардиальной и яичной оболочки.
15. Пациенты с уротелиальной карциномой ARM2.9, за исключением пациентов с заболеваниями глаз или симптомов, которые могут увеличить риск повреждения эпителия роговицы до первого лечения препаратом исследуемого препарата и не подходят для участия в этом исследовании; Пациенты с историей периферической невропатии в анамнезе ≥2 исключены. Пациенты с исходным HBA1C ≥8% были исключены.
16. В течение 4 недель до начала исследования лечения была тяжелая инфекция, включая, помимо прочего, бактериемию, тяжелую пневмонию или другие серьезные инфекционные осложнения, которые требуют госпитализации и т. Д. Существует активная инфекция степени CTCAE ≥ 2, которая требует внутривенного противоинфекционного лечения в течение 2 недель до первого введения.
17. Иметь историю иммунного дефицита, включая положительный тест на ВИЧ; Существует активный гепатит В (ДНК HBV выше, чем верхний предел нормального значения центра тестирования) или гепатит С (анти-HCV-положительный и РНК HCV выше, чем предел обнаружения аналитического метода);
18. У тех, у кого было обнаружено активная инфекция туберкулеза легких в течение одного года до зачисления в историю болезни или обследования КТ, или те, у кого была активная инфекция легочной туберкулезы более года назад, но не получали регулярного лечения;

19 Побочные реакции предыдущего противоопухолевого лечения еще не восстановились в оценке CTCAE v 5,0 ≤1 (алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени (ARM2.9 требование ≤1), за исключением численных требований в критериях включения или других ситуаций, определяемых исследователем, которые не влияют на лечение препарата исследуемого препарата);

20) те, кто получил химиотерапию в течение 3 недель до первого использования исследовательского препарата, или получали противоопухолевое лечение, такое как макромолекулярная биологическая терапия (включая иммунотерапию) или другие некмагнированные клинические исследования в течение 4 недель до первого использования; За исключением следующих элементов:

Для перорального флуорурацила и мелкой молекулы, нацеленных на препараты, он проходит в течение двух недель до первого использования препарата для исследования или в пределах пяти периодов полураспада от препарата, в зависимости от того, что меньше.

беременный Для традиционных китайских лекарств с противоопухолевыми показателями, пройдет две недели до первого использования препарата исследуемого препарата;

в Радикальная лучевая терапия прошла за 4 недели до первого использования исследовательского лекарственного средства, а паллиативная лучевая терапия - за 2 недели до первого использования исследовательского препарата.

21) перенесли серьезную операцию на органах, испытывали значительную травму или требовали плановой хирургии в течение периода испытаний в течение 4 недель до первого использования препарата для исследования; Выполнить грубую биопсию иглы или другую незначительную операцию (за исключением центральной венозной интубации и имплантации порта) в течение 7 дней до первого введения препарата;

22 Существует в анамнезе с тенденцией кровотечения или расстройством коагуляции и/или клинически значимыми симптомами кровотечения или рисками в течение 4 недель до первого введения, включая, помимо прочего: a. Желудочно -кишечное кровотечение б. Кровоофхема (кашляет ≥15 мл свежей крови или сгустка крови); в Epistaxis/носовые кровотечения d. Получить терапевтическую антикоагулянтную терапию перед первым введением;

23) в прошлом история гипертонического кризиса или гипертонической энцефалопатии; Была гипертония в течение одного месяца до первого введения, и систолическое артериальное давление составляло ≥150 мм рт. И, или диастолическое артериальное давление было ≥100 мм рт.

24) активно или с предыдущей историей воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенного колита или хронической диареи);

25) существует известная история трансплантации аллогенных органов или трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток;

26) Те, кому необходимо использовать сильные супрессоры или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель до первого введения и в течение периода исследования (использование сильных супрессоров или индукторов CYP3A4 не допускается. Репрезентативные препараты сильных супрессоров или индукторов CYP3A4 перечислены в приложении);

27) получить живую вирусную вакцину за 30 дней до первой администрации или планируйте получить живую вакцину в течение периода исследования;

28) Как определено исследователями, у субъектов есть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследований или привести к вынужденному прекращению этого исследования, такие как злоупотребление алкоголем, злоупотребление наркотиками, страдания от других серьезных заболеваний (включая психические расстройства), требующие параллельного лечения, сильно ненормальные лабораторные тестируемые ценности, семейные или социальные факторы и другие обстоятельства, которые могут влиять на безопасность субъектов или сбора экспериментальных данных и т. Д.