CVL006 -yhdistelmähoito edistyneissä kiinteissä kasvaimissa (CVL006-T1002)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: 18–75 -vuotias (mukaan lukien molemmat päät), sukupuoli ei rajoitettu;
2. Vaihe I Arm1.1, Arm1.2, Arm1.3 ja Arm1.4: Paikallisesti edistyneet, toistuvat tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka on vahvistettu histologialla tai sytologialla, aikaisemmalla hoidon epäonnistumisella.
3. Vaihe II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 ja ARM2.7: NSCLC ARM2.1: Ei-neliöllinen, villityyppinen NSCLC ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma ARM2.4: Kolmi-negatiivinen rintasyöpä ARM2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Rintasyöpä Arm2.7: NSCLC ARM2.8: Vatsan tai mahafageaalisen liitosten adenokarsinooma.
4. Kaikkien koehenkilöiden on tarjottava kasvainkudosnäytteitä PD-L1-testausta varten: Kasvaimen kudosnäytteet tulisi edullisesti saada äskettäin kasvainkudokset. Koehenkilöille, jotka eivät pysty tarjoamaan vasta saatettuja kudoksia, voidaan tarjota kasvainkudosnäytteet 3 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Näytetyyppi tulisi olla neutraali formaliinilla kiinnitetty ja parafiiniin upotettu [FFPE] -kudosvahapohko tai vähintään 6 värjäämätöntä kasvainkudosleikkausta. Jos lukumäärä on alle 6 kappaletta, on tarpeen neuvotella sponsorin kanssa ja sallia ilmoittautumisen jälkeen vain suostumuksen saamisen jälkeen.
5. ECOG: n yleinen suorituskyvyn tila (PS) 0-1 piste;
6. Ennustettu eloonjäämisaika ≥ 3 kuukautta;
7. Kiinteiden kasvainten tehokkuuden arviointikriteerien mukaan (RECISTV 1.1) on ainakin yksi mitattavissa oleva vaurio;

8. On riittävästi luuytimen ja elinten toimintaa (ei verikomponentteja ja/tai solujen kasvutekijöitä on käytetty 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkamista):

   Hemoglobiini (HB) ≥ 90 g/l;

   • neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5 × 109/l;

   Verihiutaleiden lukumäärä (PLT) ≥ 90 × 109/l;

   • Bilirubinin kokonaismäärä <1,5 x ULN (koehenkilöille, joilla on diagnosoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3 x uln);

   • Alaniini -aminotransferaasi (ALT) ja aspartaatin aminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN (potilaille, joilla on maksan metastaasit, ALT ja/tai AST≤ 5 x ULN);
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN- tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavan mukaan);
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiini (APTT) -aika ≤1,5 ​​× ULN;
   • Laadullinen virtsan proteiini ≤1+; Tai kvalitatiivinen virtsaproteiini on ≥2+, ja 24 tunnin virtsaproteiinin tulisi olla alle 1 g
9. Hedelmällisten naisten on suostuttava pidättäytymään seksuaalisesta toiminnasta (välttää heteroseksuaalisia yhdyntää) tai käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä vähintään kuuden kuukauden ajan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamispäivästä tutkimuslääkkeen viimeiseen antamiseen saakka. Lisäksi veren HCG -testin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon alkamista, eikä potilas saa olla imetysjaksolla (jos seerumin raskaustesti on positiivinen, raskaus on suljettava pois ja vahvistettava ilmoittautumisen sponsorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen).
10. Miespotilaille, joiden kumppanit ovat ikäisiä naisia, heidän on suostuttava pidättäytymään seksuaalisesta toiminnasta vähintään kuuden kuukauden ajan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamispäivästä tutkimuslääkkeen viimeiseen antamiseen saakka tai käyttävät tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden on myös oltava suostuneet olemaan lahjoittamatta siittiöitä saman ajanjakson aikana.
11. Potilaat liittyivät vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen, allekirjoittivat tietoisen suostumuslomakkeen ja heillä oli hyvä noudattaminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Käsittelemättömän tai aktiivisen keskushermoston (CNS) kasvaimen metastaasien mukana. Aiheet, joilla on ollut meningeaalinen etäpesäke tai ne, joilla on tällä hetkellä meningeaalinen etäpesäke.
2. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, sulkevat pois täysin hoidetut kohdunkaulan karsinooma in situ, perussolu- tai okasolusolujen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä radikaalin resektion jälkeen, kanavakarsinooma in situ radikaalin resektion jälkeen, papillaarinen kilpirauhasen karsinooma radikaalin resektion jälkeen tai potilailla, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, on ainakin 3-vuotias tuumorivapaa.
3. Niille, joiden kasvainvauriot arvioivat tutkijoiden olevan verenvuoto taipumus, kuten ne, joiden kuvantamiskokeet seulontajakson aikana osoittavat, että koehenkilöillä on: kuvantamistodiste kasvaimen tunkeutumisesta tai suurten verisuonten ympäröimästä;
4. Sulje pois koehenkilöt, jotka ovat aiemmin käyttäneet VEGF/PD-1 (PD-L1) bispesifisiä vasta-aineita; Kohteet, jotka ovat aikaisemmin saaneet kohdennettuja terapiaa TROP2: n, HER2: n tai nektiini-4: n, ADC: n tai minkä tahansa MMAE: n sisältävien tutkimuslääkkeiden kanssa ja joiden hoidon kesto on alle 6 kuukautta, tulisi myös sulkea pois. Kohteet, jotka olivat aiemmin käyttäneet bevasitsumabia, jätettiin pois.
5. Aikaisemmin käytetty immuunitarkistuspisteen agonistihoito (kuten CD137-agonistit), anti-CD73-estäjät, immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (kuten anti-PD-1-vasta-aineet, anti-PD-L1-vasta-aineet, anti-CTLA-4-vasta-aineet, jne.) Ja immuunisoluterapia (kuten CAR-T) ja muut hoitomenetelmät.
6. On tiedossa, että on allerginen reaktio CVL006: lle, SKB264: lle, T-DXD: lle, enformab-vedotiinille, pemetrekselille tai platinapohjaiselle tai mikä tahansa tutkimuslääkkeen (mukaan lukien histidiini, trehaloosi ja polysorbidi 20), tai on olemassa Histidine Allergic -reaktio muihin monoklonaalisiin antibodeihin;

7. On vakavia sydän- ja verisuonitauteja ja aivo -verisuonitauteja, mukaan lukien, mutta rajoittumatta:

   1. Vakavat sydämen rytmi tai johtavuuden poikkeavuudet 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, kuten kliinistä interventiota vaativia kammion rytmihäiriöitä, II-III-astetta atrioventrikulaarinen lohko jne.
   2. Akuutti sepelvaltimo -oireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association (NYHA) sydämen toiminnan luokittelu ≥ luokka II), ja aortan leikkaus tapahtui 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
   3. Valtimovenoosisia tromboottisia tapahtumia, kuten aivoverisuonitapauksia (ohimenevä iskeeminen hyökkäys, aivojen verenvuoto, aivohalvaus), syvän laskimotromboosi ja keuhkoembolia jne. 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
   4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) oli alle 50% 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;
   5. Kolmesta elektrokardiogrammitutkimuksesta saatu QTCF: n keskiarvo lähtötilanteessa 12 (tai uudemmassa) lepotilassa, QTCF: n kanssa> 470 ms (naisilla) tai QTCF> 450 ms (miehille);
8. Siellä on hallitsematon keuhkopussin effuusio, vatsakalvon effuusio tai sydämen effuusio;
9. Potilaat, joilla on tunnettu tai epäilty interstitiaalinen keuhkokuume; Kolme kuukautta ennen ensimmäistä antamista on olemassa muita vakavia keuhkosairauksia, jotka vaikuttavat vakavasti hengitystoimintaan, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, idiopaattiseen keuhkofibroosiin, järjestämällä keuhkokuumeen/obliteratiivisen keuhkoputkentulehduksen; Ei-tarttumaton keuhkotulehdukset, jotka vaativat tällä hetkellä steroidihoitoa;
10. Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet immunoterapiaa ja ovat kehittyneet luokkaan ≥3 irae tai luokka ≥2 immuunijärjestelmään liittyvä sydänlihatulehdus;
11. Potilaat, joilla on aktiivisia tai aikaisempia autoimmuunisairauksia, jotka voivat toistuvan (kuten systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, vaskuliitti jne.), Jälleen poissuljet, lukuun ottamatta potilaita, joilla on kliinisesti stabiilit autoimmuuniset kilpirauhasen sairaudet ja tyypin 1 diabetes.
12. Oli saanut systeemisiä glukokortikoideja (prednisoni> 10 mg/ päivä tai vastaavat samanlaisia ​​lääkkeitä) tai muita immunosuppressantteja 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; Lukuun ottamatta seuraavia tilanteita: hoito ajankohtaisilla, silmillä, niveltensisäisillä, intranasaalisilla ja hengitettyillä glukokortikoideilla; Glukokortikoidien lyhytaikainen käyttö ennaltaehkäisevään hoitoon (esimerkiksi kontrastien allergian estämiseksi).
13. Kuuden kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä antamista oli olemassa ruokatorven ja mahalaukun variaatioita, vakavia haavaumia, parantamattomia haavoja, vatsafistuleita, vatsan paiseita tai akuuttia maha -suolikanavan verenvuotoa; Ruoansulatuskanavan perforoinnin ja/tai fistulin historia 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä antamista, vaikea maha -suolikanavan tukkeutuminen (mukaan lukien epätäydellinen suolen tukkeuma, joka vaatii parenteraalista ravittoa) ja laajan suolen resektion (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio);
14. ARM2.3 Sulje pois ensisijainen vatsakalvo-, sydän- ja kivekaula -vaipan mesoteliooma.
15. Potilaat, joilla on ARM2.9 -uroteelikarsinooma, lukuun ottamatta silmäsairauksia tai oireita, jotka voivat lisätä sarveiskalvon epiteelivaurioiden riskiä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen hoitoa eivätkä sovellu osallistumiseen tähän tutkimukseen; Potilaat, joiden luokka on ≥2 perifeerinen neuropatia, jätetään pois. Potilaat, joilla HbA1c ≥8%, jätettiin pois.
16. 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon alkamista oli vakava tartunta, mukaan lukien bakteremia, vaikea keuhkokuume tai muut vakavat tarttuvat komplikaatiot, jotka vaativat sairaalahoitoa jne. CTCAE-luokan ≥ 2 on aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäistä anti-infektiivistä hoitoa 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä antamista.
17. On historiaa immuunivajeesta, mukaan lukien positiivinen HIV -testi; Siellä on aktiivinen hepatiitti B (HBV-DNA, joka on korkeampi kuin testauskeskuksen normaalin arvon yläraja) tai hepatiitti C (anti-HCV-positiivinen ja HCV-RNA korkeampi kuin analyyttisen menetelmän havaitsemisraja);
18. Niillä, joilla havaittiin olevan aktiivinen keuhkotuberkuloosi -infektio vuoden kuluessa ennen ilmoittautumista sairaushistorian tai CT -tutkimuksen kautta, tai niitä, joilla on ollut aktiivisen keuhkotuberkuloosi -infektion historia yli vuosi sitten, mutta jotka eivät ole saaneet säännöllistä hoitoa;

19. Aikaisemman kasvaimenvastaisen hoidon haittavaikutukset eivät ole vielä olleet talteenoton CTCAE V 5,0 -luokan arviointi ≤1 (hiustenlähtö, luokan 2 perifeerinen neurotoksisuus (ARM2.9 vaatimus ≤1), lukuun ottamatta tutkijan määrittelemien sisällyttämiskriteerien tai muiden tilanteiden numeerisia vaatimuksia, jotka eivät vaikuta tutkimuslääkkeen hoitoon);

20) Ne, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 3 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai ovat saaneet kasvaimen vastaisia ​​hoitoja, kuten makromolekyylisen biologisen terapian (mukaan lukien immunoterapia) tai muut markkinoitamattomat kliiniset tutkimuslääkkeet 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä käyttöä; Lähellä seuraavia kohteita:

Oraalisen fluorourasiilin ja pienimolekyylin kohdennetuille lääkkeille on kahden viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai lääkkeen viiden puoliajan sisällä, sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

b. Perinteisille kiinalaisille lääkkeille, joissa on kasvaimen vastaisia ​​indikaatioita, on kaksi viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä;

c. Radikaali sädehoito on 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, ja palliatiivinen sädehoito on 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.

21) suuren elinleikkauksen, kokenut merkittävän trauman tai vaadittu valinnainen leikkaus tutkimusjakson aikana 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; Suorita karkea neulan biopsia tai muu vähäinen leikkaus (lukuun ottamatta keskuslaskimoiden intubaatiota ja sataman implantaatiota) 7 päivän kuluessa ennen lääkkeen ensimmäistä antamista;

22. Verenvuoto- tai hyytymishäiriöitä ja/tai kliinisesti merkittäviä verenvuotooireita tai riskejä on aiemmin ollut 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä antamista, mukaan lukien, mutta rajoittumatta: a. Ruoansulatuskanavan verenvuoto b. Hemoptysis (yskäminen ≥15 ml tuoretta verta tai verihyytymiä); c. Epistaksi/nenäverenvuodot d. Saada terapeuttista antikoagulanttihoitoa ennen ensimmäistä antamista;

23) aiemmin hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia; Verenpainetauti oli kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä antamista ja systolinen verenpaine oli ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine oli ≥100 mmHg suun kautta otettavien verenpainelääkkeiden jälkeen.

24) aktiivinen tai aikaisempi tulehduksellisen suolistosairauden historia (kuten Crohnin tauti, haavainen koliitti tai krooninen ripuli);

25) Allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron historia on tunnettu;

26) Niitä, joiden on käytettävä sytokromi P450 3A4: n (CYP3A4) vahvoja tukahduttajia tai indusoijia 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä antamista ja tutkimusjakson aikana (CYP3A4: n vahvojen tukahduttajien tai indusoijien käyttöä ei sallita. CYP3A4: n vahvojen tukahduttajien tai indusoijien edustavat lääkkeet on lueteltu kiinnittymisessä);

27) saa elävää virusrokotetta 30 päivää ennen ensimmäistä antamista tai aikoo saada elävän rokotteen tutkimusjakson aikana;

28) Tutkijoiden määrittämänä koehenkilöillä on muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai johtaa tämän tutkimuksen pakotettuun lopettamiseen, kuten alkoholin väärinkäyttö, huumeiden väärinkäyttö, muista vakavista sairauksista (mukaan lukien mielenterveyshäiriöistä), jotka vaativat samanaikaisia ​​hoitoja, vakavasti epänormaalien laboratoriotestien, perheen tai sosiaalisten tekijöiden ja muiden olosuhteiden, jotka voivat vaikuttaa koehenkilöiden turvallisuuteen, kokeellisten tiedonsiirtoihin, jne.