Terapia di combinazione CVL006 nei tumori solidi avanzati (CVL006-T1002)

Criteri di inclusione:

1. Età: dai 18 ai 75 anni (comprese entrambe le estremità), sesso non limitato;
2. Stage I ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 e ARM1.4: Tumori solidi localmente avanzati, ricorrenti o metastatici confermati dall'istologia o dalla citologia, con un precedente fallimento del trattamento.
3. Fase II Arm2.1, Arm2.2, Arm2.5 e Arm2.7: Per NSCLC Arm2.1: NSCLC Arm2.2 NSCLC non squamoso, wild-type: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: ARM MESOTHELIOMA PLEURALE MALEGNANTE.4: ARM TRIPLE CANCRO MULTRO DELLA STRADA.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Breast Cancer Arm2.7: ARM NSCLC2.8: adenocarcinoma dello stomaco o di giunzione gastroesofageo ARM2.9: carcinoma uroteliale
4. Tutti i soggetti devono fornire campioni di tessuto tumorale per i test PD-L1: i campioni di tessuto tumorale dovrebbero essere preferibilmente essere i tessuti tumorali di recente ottenuto. Per i soggetti che non possono fornire tessuti appena ottenuti, è possibile fornire campioni di tessuto tumorale archiviati entro 3 anni prima del primo trattamento dello studio. Il tipo di campione deve essere fisso neutro in formalina e blocchi di tessuto [FFPE] incorporati in paraffina o almeno 6 sezioni di tessuto tumorale non macchiate. Se il numero è inferiore a 6 pezzi, è necessario negoziare con lo sponsor e consentire l'iscrizione solo dopo aver ottenuto il consenso.
5. ECOG Stato delle prestazioni generali (PS) 0-1 Punto;
6. Periodo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi;
7. Secondo i criteri di valutazione dell'efficacia per i tumori solidi (RECISTV 1.1), esiste almeno una lesione misurabile;

8. Hanno sufficienti funzionalità di midollo osseo e organi (nessun componente del sangue e/o fattori di crescita cellulare sono stati utilizzati entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio):

   Emoglobina (HB) ≥ 90 g/L;

   • Conte di neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L;

   Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Bilirubina totale <1,5 × ULN (per soggetti diagnosticati con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3 × ULN);

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (per pazienti con metastasi epatica, ALT e/o AST≤ 5 × Uln);
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × clearance ULN o creatinina ≥ 60 ml/min (calcolata secondo la formula Cockcroft-Gault);
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tromboplastina parziale attivata (APTT) tempo ≤1,5 ​​× ULN;
   • Proteina urina qualitativa ≤1+; Oppure la proteina delle urine qualitative è ≥2+e la proteina delle urine di 24 ore dovrebbe essere inferiore a 1G
9. Le donne fertili devono accettare di astenersi dall'attività sessuale (evitando il rapporto eterosessuale) o utilizzare metodi contraccettivi efficaci per almeno sei mesi dalla data di firma della forma di consenso informato fino all'ultima somministrazione del farmaco dello studio. Inoltre, il test HCG nel sangue deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio e il paziente non deve essere nel periodo di lattazione (se il test di gravidanza sierica è positivo, la gravidanza deve essere esclusa e confermata dopo la discussione con lo sponsor per l'arruolamento).
10. Per i pazienti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile, devono accettare di astenersi dall'attività sessuale per almeno sei mesi dalla data di firma della forma di consenso informato fino all'ultima somministrazione del farmaco di studio o utilizzare metodi contraccettivi efficaci. I pazienti di sesso maschile devono anche concordare di non donare lo sperma nello stesso periodo di tempo.
11. I pazienti si sono uniti volontariamente a questo studio, hanno firmato il modulo di consenso informato e hanno avuto una buona conformità.

Criteri di esclusione:

1. Accompagnato da metastasi tumorali non trattate o attivo del sistema nervoso centrale (SNC). Soggetti con una storia di metastasi meningee o coloro che attualmente hanno metastasi meningee.
2. Pazienti con altri tumori maligni, esclusi carcinoma cervicale completamente trattato in situ, cellule basali o carcinoma della pelle a cellule squamose, carcinoma prostatico locale dopo resezione radicale, carcinoma duttale in situ dopo resezione radicale, carcinoma tiroideo papillare dopo 3 anni.
3. Per coloro le cui lesioni tumorali sono giudicate dai ricercatori per avere una tendenza sanguinante, come quelli i cui esami di imaging durante il periodo di screening mostrano che i soggetti hanno: evidenza di imaging dell'invasione del tumore o circonferenza di grandi vasi sanguigni;
4. Escludere i soggetti che hanno precedentemente utilizzato anticorpi bispecifici VEGF/PD-1 (PD-L1); I soggetti che hanno precedentemente ricevuto una terapia mirata con TROP2, HER2 o Nectin-4, ADC o qualsiasi farmaco di studio contenente MMAE e la cui durata del trattamento è inferiore a 6 mesi dovrebbe essere esclusa. I soggetti che in precedenza avevano usato Bevacizumab erano esclusi.
5. Terapia agonista immunitaria precedentemente utilizzata (come agonisti CD137), inibitori anti-CD73, inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-PD-1, anticorpi anti-PD-L1, meccanismi immunitativi, non sono ammuni di mirano.
6. È noto che esiste una reazione allergica a CVL006, SKB264, T-DXD, ENFORTUMAB VEDOTINA, PEMETREXEL o Platinum a base di platino o qualsiasi componente eccipiente del farmaco di studio (tra cui istidina, trealosio e polisorbide 20) o c'è una storia di gravi reazioni allergiche ad altri anticormi monoclonali;

7. Avere gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, tra cui ma non limitate a:

   1. Ridge cardiaci gravi o anomalie di conduzione entro 6 mesi prima del primo uso del farmaco di studio, come le aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado II-III, ecc.
   2. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della funzione cardiaca di New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado II) e dissezione aortica si sono verificate entro 6 mesi prima del primo uso del farmaco di studio;
   3. Ci sono stati eventi trombotici artero -venosi come incidenti cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, ictus), trombosi vena profonda ed embolia polmonare, ecc. Entro 6 mesi prima del primo uso del farmaco dello studio;
   4. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) era inferiore al 50% entro 28 giorni prima del primo uso del farmaco di studio;
   5. Il valore medio di QTCF ottenuto da tre esami di elettrocardiogramma al basale 12 (o superiore) nello stato di riposo, con QTCF> 470 ms (per femmine) o QTCF> 450 ms (per maschi);
8. Vi è un versamento pleurico incontrollabile, versamento peritoneale o versamento pericardico;
9. Pazienti con polmonite interstiziale nota o sospetta; Entro tre mesi prima della prima somministrazione, ci sono altre gravi malattie polmonari che influenzano gravemente la funzione respiratoria, tra cui ma non limitate alla fibrosi polmonare idiopatica, organizzando polmonite/bronchiolite obliterativa; Infiammazione polmonare non infettiva che attualmente richiede un trattamento steroideo;
10. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto l'immunoterapia e hanno sviluppato la miocardite immuno-correlata di grado ≥3 o la miocardite immunitaria di grado ≥2;
11. Sono esclusi i pazienti con malattie autoimmuni attive o precedenti che possono recuperare (come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide, la vasculite, ecc.), Ad eccezione di quelle con malattie della tiroide autoimmune clinicamente stabili e diabete di tipo 1.
12. Aveva ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone> 10 mg/ die o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima del primo uso del farmaco di studio; Ad eccezione delle seguenti situazioni: trattamento con glucocorticoidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalati; Uso a breve termine dei glucocorticoidi per il trattamento preventivo (come per prevenire l'allergia all'agente di contrasto).
13. Entro 6 mesi prima della prima somministrazione, vi era una storia di varici esofagee e gastriche, ulcere gravi, ferite non guari, fistole addominali, ascessi addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto; Una storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima della prima somministrazione, un grave ostruzione gastrointestinale (compresa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale) e un'ampia resezione intestinale (colectomia parziale o una vasta resezione dell'intestino tenue);
14. Arm2.3 Escludi il mesotelioma peritoneale, pericardico e testicolare primario.
15. Pazienti con braccio2.9 carcinoma uroteliale, ad eccezione di quelli con malattie degli occhi o sintomi che possono aumentare il rischio di danni epiteliali corneali prima del primo trattamento con il farmaco dello studio e non sono adatti alla partecipazione a questo studio; I pazienti con una storia di neuropatia periferica di grado ≥2 sono esclusi. I pazienti con HbA1C≥8% basali sono stati esclusi.
16. Vi è stata un'infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, incluso ma non limitato a batteriemia, polmonite grave o altre gravi complicanze infettive che richiedono il ricovero in ospedale, ecc. Vi è un'infezione attiva del grado CTCAE ≥ 2 che richiede un trattamento anti-infettivo endovenoso entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
17. Avere una storia di carenza immunitaria, incluso un test HIV positivo; Esiste l'epatite B attiva (DNA HBV superiore al limite superiore del valore normale del centro di test) o epatite C (anti-HCV positivo e RNA HCV superiore al limite di rilevamento del metodo analitico);
18. Coloro che sono stati trovati hanno avuto un'infezione da tubercolosi polmonare attiva entro un anno prima dell'iscrizione attraverso la storia medica o l'esame TC o quelli con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva più di un anno fa ma non hanno ricevuto cure regolari;

19. Le reazioni avverse del precedente trattamento antitumorale non si sono ancora recuperate nella valutazione del grado CTCAE V 5.0 ≤1 (Alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 (ARM2.9 Requisito ≤1), ad eccezione dei requisiti numerici nei criteri di inclusione o in altre situazioni determinate dallo investigatore che non influiscono sul trattamento del farmaco di studio);

20) Coloro che hanno ricevuto la chemioterapia entro 3 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di studio o hanno ricevuto trattamenti antitumorali come la terapia biologica macromolecolare (compresa l'immunoterapia) o altri farmaci di ricerca clinica non commerciali entro 4 settimane prima del primo utilizzo; Esclusi i seguenti elementi:

Per il fluorouracile orale e i farmaci mirati a piccole molecole, è entro due settimane prima del primo utilizzo del farmaco di studio o entro cinque e mezzo dal farmaco, a seconda di quale sia più breve.

B. Per i medicinali tradizionali cinesi con indicazioni anti-tumore, sono passate due settimane prima del primo uso del farmaco di studio;

C. La radioterapia radicale è 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di studio e la radioterapia palliativa è 2 settimane prima del primo uso del farmaco di studio.

21) avendo subito una chirurgia di organi principali, hanno subito un trauma significativo o ha richiesto un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di prova entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di studio; Eseguire una biopsia grossolana o un altro intervento chirurgico minore (esclusa l'intubazione venosa centrale e l'impianto portuale) entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco;

22. Esiste una storia di tendenza sanguinante o disturbo di coagulazione e/o sintomi di sanguinamento o rischi clinicamente significativi entro 4 settimane prima della prima somministrazione, incluso ma non limitato a: a. Sanguinamento gastrointestinale b. Emoptysi (tosse ≥15 ml di sangue fresco o coaguli di sangue); C. Epistaxis/Nesbleeds d. Ricevere terapia anticoagulante terapeutica prima della prima somministrazione;

23) una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva in passato; C'era ipertensione entro un mese prima della prima somministrazione e la pressione arteriosa sistolica era ≥150 mHg o la pressione arteriosa diastolica era ≥100 mmHg dopo farmaci antiipertensivi orali.

24) attivo o con una precedente storia di malattia infiammatoria intestinale (come la malattia di Crohn, la colite ulcerosa o la diarrea cronica);

25) esiste una storia nota di trapianto di organi allogenici o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;

26) Coloro che hanno bisogno di utilizzare forti soppressori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 2 settimane prima della prima somministrazione e durante il periodo di studio (non è consentito l'uso di forti soppressori o induttori del CYP3A4. I farmaci rappresentativi di forti soppressori o induttori del CYP3A4 sono elencati nell'attaccamento);

27) ricevere un vaccino virus dal vivo 30 giorni prima della prima amministrazione o pianificare di ricevere un vaccino vivo durante il periodo di studio;

28) Come determinato dai ricercatori, i soggetti hanno altri fattori che possono influire sui risultati della ricerca o portare alla terminazione forzata di questo studio, come abuso di alcol, abuso di droghe, sofferenza di altre gravi malattie (compresi i disturbi mentali) che richiedono un trattamento concorrente, gravemente anomali i valori dei test di laboratorio, fattori familiari o sociali e altre circostanze che possono influire sulla sicurezza delle materie o delle raccolte di dati sperimentali, ecc. Ecc.