Terapia combinada de CVL006 em tumores sólidos avançados (CVL006-T1002)

Critérios de inclusão:

1. Idade: 18 a 75 anos (incluindo as duas extremidades), sexo não limitado;
2. Estágio i ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 e ARM1.4: Tumores sólidos localmente avançados, recorrentes ou metastáticos confirmados por histologia ou citologia, com falha anterior do tratamento.
3. Fase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 e ARM2.7: Para NSCLC ARM2.1: NSCLC ARM2.2 do tipo selvagem e não quadrado: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Mesotelioma pleural maligno Arm2.4: braço de câncer de mama triplo negativo2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: braço de câncer de mama2.7: NSCLC ARM2.8: adenocarcinoma do estômago ou armas de junção gastroesofágica2.9: carcinoma urotelial
4. Todos os indivíduos devem fornecer amostras de tecido tumoral para teste de PD-L1: as amostras de tecido tumoral devem preferencialmente ser recém-obtidas tecidos tumorais. Para indivíduos que não podem fornecer tecidos recém -obtidos, podem ser fornecidas amostras de tecido tumoral arquivadas dentro de 3 anos antes do primeiro tratamento de estudo. O tipo de amostra deve ser fixado em formalina neutra e blocos de cera de tecido embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 6 seções de tecido tumoral não coradas. Se o número for inferior a 6 peças, é necessário negociar com o patrocinador e permitir apenas a inscrição após obter o consentimento.
5. ECOG Status geral do desempenho (PS) 0-1;
6. Período de sobrevivência previsto ≥ 3 meses;
7. De acordo com os critérios de avaliação de eficácia para tumores sólidos (RECISTV 1.1), há pelo menos uma lesão mensurável;

8. Têm medula óssea e função de órgão suficiente (sem componentes sanguíneos e/ou fatores de crescimento celular foram usados ​​dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo):

   Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L;

   • Contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L;

   Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Bilirrubina total <1,5 × ULN (para indivíduos diagnosticados com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 × ULN);

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (para pacientes com metástase hepática, ALT e/ou AST≤ 5 × ULN);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN ou depuração creatinina ≥ 60 ml/min (calculado de acordo com a fórmula Cockcroft-Gault);
   • Razão normalizada internacional (INR) e tromboplastina parcial ativada (APTT) tempo ≤1,5 ​​× ULN;
   • Proteína da urina qualitativa ≤1+; Ou a proteína da urina qualitativa é ≥2+, e a proteína urina de 24 horas deve ser menor que 1g
9. As mulheres férteis devem concordar em se abster de atividades sexuais (evitando relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos seis meses a partir da data de assinar o formulário de consentimento informado até a última administração do medicamento do estudo. Além disso, o teste de HCG no sangue deve ser negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e o paciente não deve estar no período de lactação (se o teste sérico de gravidez for positivo, a gravidez deve ser excluída e confirmada após a discussão com o patrocinador de inscrição).
10. Para pacientes do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em idade fértil, elas devem concordar em se abster de atividades sexuais por pelo menos seis meses a partir da data de assinar o formulário de consentimento informado até a última administração do medicamento do estudo ou usar métodos contraceptivos eficazes. Os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período de tempo.
11. Os pacientes ingressaram voluntariamente neste estudo, assinaram o formulário de consentimento informado e tiveram boa conformidade.

Critérios de exclusão:

1. Acompanhado por metástases tumorais não tratadas ou ativas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com histórico de metástases meníngeas ou aquelas atualmente com metástases meníngeas.
2. Pacientes com outros tumores malignos, excluindo carcinoma cervical totalmente tratado in situ, câncer de pele de células basais ou células escamosas, câncer de próstata local após ressecção radical, carcinoma ductal in situ após ressecção radical, o carcinoma da tireóide papilar após um período de ressecção radical, ou aqueles com outros tumores malignos, tenham um período de periódico.
3. Para aqueles cujas lesões tumorais são julgadas pelos pesquisadores a ter uma tendência de sangramento, como aqueles cujos exames de imagem durante o período de triagem mostram que os sujeitos têm: evidência de imagem de invasão tumoral ou cerco de grandes vasos sanguíneos;
4. Excluir sujeitos que usaram anteriormente anticorpos biespecíficos VEGF/PD-1 (PD-L1); Os indivíduos que já receberam terapia direcionada com TROP2, HER2 ou Nectina-4, ADC ou qualquer medicamento de estudo contendo MMAE e cuja duração do tratamento é inferior a 6 meses também devem ser excluídos. Os indivíduos que usaram anteriormente bevacizumab foram excluídos.
5. Terapia agonista do ponto de verificação imune anteriormente utilizado (como agonistas de CD137), inibidores anti-CD73, inibidores do ponto de verificação imune (como anticorpos anti-PD-1, anticorpos anti-Pd-L1, que não são os anticorpos anti-CTLA-4.
6. Sabe-se que existe uma reação alérgica ao CVL006, SKB264, T-DXD, enfortumab vedotina, pemetrexel ou componente excipiente à base ou de platina ou qualquer medicamento excipiente do medicamento do estudo (incluindo histidina, trealose e polissorbida 20), ou existe uma história de reação de alojamento severo;

7. Tenha doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros,:

   1. Ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução dentro de 6 meses antes do primeiro uso do medicamento do estudo, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de grau II-III, etc.
   2. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da função cardíaca da Associação de Coração de Nova York (NYHA) ≥ Grau II) e dissecção aórtica ocorreu dentro de 6 meses antes do primeiro uso do medicamento do estudo;
   3. Houve eventos trombóticos arteriovenosos, como acidentes cerebrovasculares (ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, derrame), trombose venosa profunda e embolia pulmonar, etc. dentro de 6 meses antes do primeiro uso do medicamento do estudo;
   4. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi inferior a 50% dentro de 28 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo;
   5. O valor médio do QTCF obtido a partir de três exames de eletrocardiograma na linha de base 12 (ou acima) no estado de repouso, com QTCF> 470 ms (para mulheres) ou QTCF> 450 ms (para homens);
8. Há derrame pleural incontrolável, derrame peritoneal ou derrame pericárdico;
9. Pacientes com pneumonia intersticial ou suspeita; Três meses antes da primeira administração, existem outras doenças pulmonares graves que afetam seriamente a função respiratória, incluindo, entre outros, fibrose pulmonar idiopática, organizando pneumonia/bronquiolite obliterativa; Inflamação pulmonar não infecciosa que atualmente requer tratamento de esteróides;
10. Pacientes que já receberam imunoterapia e desenvolveram grau ≥3 IRAE ou grau ≥2 miocardite relacionada a imune;
11. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou anteriores que podem se repetir (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite etc.) são excluídos, exceto aqueles com doenças tireoidianas autoimunes clinicamente estáveis ​​e diabetes tipo 1.
12. Haviam recebido glicocorticóides sistêmicos (prednisona> 10mg/ dia ou doses equivalentes de medicamentos semelhantes) ou outros imunossupressores dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo; Exceto pelas seguintes situações: tratamento com glicocorticóides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados; Uso a curto prazo de glicocorticóides para tratamento preventivo (como impedir a alergia ao agente de contraste).
13. Dentro de 6 meses antes da primeira administração, havia um histórico de varizes esofágicas e gástricas, úlceras graves, feridas não reinadas, fístulas abdominais, abscessos abdominais ou sangramento gastrointestinal agudo; Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da primeira administração, obstrução gastrointestinal grave (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral) e ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa intestinal);
14. ARM2.3 exclui o mesotelioma peritoneal, pericárdico e testicular.
15. Pacientes com ARM2.9 Carcinoma urotelial, exceto aqueles com doenças ou sintomas oculares que podem aumentar o risco de danos epiteliais da córnea antes do primeiro tratamento com o medicamento do estudo e não são adequados para a participação neste estudo; Pacientes com histórico de grau ≥2 neuropatia periférica são excluídos. Pacientes com HbA1c basal foram excluídos.
16. Houve uma infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, bacteremia, pneumonia grave ou outras complicações infecciosas graves que requerem hospitalização, etc. Há uma infecção ativa de grau de CTCAE ≥ 2 que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso dentro de 2 semanas antes da primeira administração.
17. Ter um histórico de deficiência imunológica, incluindo um teste positivo do HIV; Há hepatite B ativa (DNA do HBV maior que o limite superior do valor normal do centro de teste) ou da hepatite C (RNA positivo anti-HCV e HCV maior que o limite de detecção do método analítico);
18. Aqueles que foram encontrados tiveram infecção ativa de tuberculose pulmonar dentro de um ano anterior à inscrição por meio de histórico médico ou exame de TC, ou aqueles com histórico de infecção por tuberculose pulmonar ativa há mais de um ano, mas não receberam tratamento regular;

19. As reações adversas do tratamento antitumoral anteriores ainda não se recuperaram na avaliação da CTCAE v 5.0 grau ≤1 (alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 (ARM2.9 requisito ≤1), exceto os requisitos numéricos nos critérios de inclusão ou em outras situações determinadas pelo investigador que não afetam o tratamento do medicamento do estudo);

20) aqueles que receberam quimioterapia dentro de 3 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo ou receberam tratamentos antitumorais, como terapia biológica macromolecular (incluindo imunoterapia) ou outros medicamentos de pesquisa clínica não comercializados dentro de 4 semanas antes do primeiro uso; Excluindo os seguintes itens:

Para fluorouracil oral e medicamentos direcionados a moléculas pequenas, é duas semanas antes do primeiro uso do medicamento de estudo ou dentro de cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais curto.

b. Para medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais, são duas semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo;

c. A radioterapia radical é 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, e a radioterapia paliativa é 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo.

21) tendo sido submetido a uma grande cirurgia de órgãos, experimentou trauma significativo ou exigiu cirurgia eletiva durante o período do teste dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo; Realizar uma biópsia grossa da agulha ou outra cirurgia menor (excluindo intubação venosa central e implantação portuária) dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento;

22. Existe um histórico de tendência de sangramento ou transtorno de coagulação e/ou sintomas ou riscos de sangramento clinicamente significativos dentro de 4 semanas antes da primeira administração, incluindo, entre outros,: a. Sangramento gastrointestinal b. Hemoptise (tossindo ≥15 ml de sangue fresco ou coágulos sanguíneos); c. Epistaxe/sanção nasais d. Receber terapia anticoagulante terapêutica antes da primeira administração;

23) uma história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva no passado; Houve hipertensão dentro de um mês antes da primeira administração e a pressão arterial sistólica foi ≥150 mmHg ou a pressão arterial diastólica foi ≥100 mmHg após medicamentos anti -hipertensivos orais.

24) ativo ou com uma história anterior de doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarréia crônica);

25) Existe uma história conhecida de transplante de órgãos alogênicos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas;

26) Aqueles que precisam usar supressores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas antes da primeira administração e durante o período do estudo (o uso de fortes supressores ou indutores do CYP3A4 não é permitido. Os medicamentos representativos de fortes supressores ou indutores do CYP3A4 estão listados no anexo);

27) Receba uma vacina contra o vírus vivo 30 dias antes da primeira administração ou planeje receber uma vacina viva durante o período do estudo;

28) Conforme determinado pelos pesquisadores, os sujeitos têm outros fatores que podem afetar os resultados da pesquisa ou levar ao término forçado deste estudo, como abuso de álcool, abuso de drogas, sofrimento de outras doenças graves (incluindo transtornos mentais) que requerem tratamento concorrente, seriamente os valores de testes laboratoriais, e outros fatores sociais e outros que podem afetar a segurança dos dados dos testes ou outras circunstâncias que podem afetar a segurança da segurança dos dados ou outros circunstâncias e outros circunstâncias que podem afetar a segurança dos dados, ou outros circunstâncias e outros circunstâncias que podem afetar a segurança da segurança dos dados, ou outras circunstâncias e outros circunstâncias que podem afetar a segurança da segurança dos dados, ou outros circunstâncias e outros circunstâncias que podem afetar a segurança da segurança.