CVL006 -Kombinationstherapie bei fortgeschrittenen festen Tumoren (CVL006-T1002)

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18 bis 75 Jahre (einschließlich beiden Enden), Geschlecht nicht begrenzt;
2. Stufe I Arm1.1, ARM1.2, ARM1.3 und ARM1.4: Lokal fortgeschrittene, wiederkehrende oder metastasierte feste Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden, mit früherem Behandlungsversagen.
3. Phase II Arm2.1, Arm2.2, Arm2.5 und Arm2.7: Für NSCLC ARM2.1: Nicht-quamous, Wildtyp-NSCLC Arm2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Malignes Pleura-Mesotheliom-Arm2.4: Dreifach-negativer Brustkrebs Arm2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Brustkrebs Arm2.7: NSCLC ARM2.8: Adenokarzinom des Magen- oder Gastroösophagealen Übergangs Arm2.9: Urothelkarzinom
4. Alle Probanden müssen Tumorgewebeproben für PD-L1-Tests bereitstellen: Tumorgewebeproben sollten vorzugsweise neu erhalten werden. Für Probanden, die nicht neu erhaltene Gewebe bereitstellen können, können Tumorgewebeproben innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Studienbehandlung archiviert werden. Der Probentyp sollte neutral formalinfixiert und mit Paraffin eingebettet [FFPE] Gewebewachsblöcke oder mindestens 6 nicht gemeisterte Tumorgewebeschnitte sein. Wenn die Zahl weniger als 6 Teile beträgt, ist es erforderlich, mit dem Sponsor zu verhandeln und nur die Einschreibung nach Erhalt der Zustimmung zuzulassen.
5. ECOG Gesamtleistungsstatus (PS) 0-1 Punkt;
6. Vorhergesagte Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
7. Gemäß den Wirksamkeitsbewertungskriterien für feste Tumoren (Recistv 1.1) gibt es mindestens eine messbare Läsion;

8. Haben eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung wurden keine Blutkomponenten und/oder Zellwachstumsfaktoren verwendet):

   Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   • Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;

   Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/l;

   • Gesamtbilirubin <1,5 × ULN (für Probanden, bei denen das Gilbert -Syndrom diagnostiziert wurde, Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN);

   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (für Patienten mit Lebermetastasierung, ALT und/oder AST ≤ 5 × ULN);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
   • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastin (APTT) -Time ≤ 1,5 × ULN;
   • Qualitatives Urinprotein ≤ 1+; Oder das qualitative Urinprotein beträgt ≥2+, und das 24-Stunden-Urinprotein sollte weniger als 1 g betragen
9. Fruchtbare Frauen müssen zustimmen, sich auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten (vermeiden heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder wirksame Verhütungsmethoden für mindestens sechs Monate ab dem Datum der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments anwenden. Darüber hinaus muss der Blut -HCG -Test innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung negativ sein, und der Patient darf nicht in der Laktationsperiode liegen (wenn der Serumschwangerschaftstest positiv ist, muss die Schwangerschaft nach der Diskussion mit dem Sponsor für die Einschreibung ausgeschlossen und bestätigt werden).
10. Für männliche Patienten, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen sie sich zustimmen, mindestens sechs Monate ab dem Datum der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verzichten oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männliche Patienten müssen sich auch darauf einigen, im gleichen Zeitraum keine Spermien zu spenden.
11. Die Patienten schlossen sich freiwillig dieser Studie an, unterzeichneten das Formular für die Einverständniserklärung und hatten eine gute Einhaltung.

Ausschlusskriterien:

1. Begleitet von einer unbehandelten oder aktiven Zentralnervensystem (CNS) -Tumormetastasierung. Probanden mit einer Geschichte der Meningealmetastasierung oder solchen, die derzeit eine Meningealmetastasierung haben.
2. Patienten mit anderen malignen Tumoren, ausgenommen vollständig behandeltes Gebärmutterhalskarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom-Hautkrebs, lokaler Prostatakrebs nach radikaler Resektion, duktales Karzinom in situ nach radikaler Resektion, papillärer Schilddrüsenkarzinom nach radikaler Resektion oder Personen mit anderen bösartigen Tumoren, mindestens 3-jährige Tumor-Periode, müsste mindestens 3-jährige Tumor-Perioden haben.
3. Für diejenigen, deren Tumorläsionen von Forschern eine Blutungsneigung haben, z.
4. Ausschließen von Probanden, die zuvor VEGF/PD-1 (PD-L1) -Bispezifische Antikörper verwendet haben; Probanden, die zuvor eine gezielte Therapie mit Trop2, HER2 oder Nectin-4, ADC oder allen Studienmedikamenten erhalten haben, die MMAE enthalten und deren Behandlungsdauer weniger als 6 Monate beträgt, sollten ebenfalls ausgeschlossen werden. Probanden, die zuvor Bevacizumab verwendet hatten, wurden ausgeschlossen.
5. Zuvor verwendete Immun-Checkpoint-Agonisten-Therapie (wie CD137-Agonisten), Anti-CD73-Inhibitoren, Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper usw.) und Immun-Zelltherapie (CAR-T) und andere Behandlungen, die auf die Tumor-Immunmechanismus abzielen.
6. Es ist bekannt, dass es eine allergische Reaktion auf CVL006, SKB264, T-DXD, Enfortumab Vedotin, Pemetrexel oder Platin-Basis oder irgendein Hilfsmittel der Studienmedikament (einschließlich Histidin, Trehalose und Polysorbid 20) gibt, oder es gibt eine Geschichte schwerer allgischer Reaktion auf andere monoklonale Antibodien.

7. Haben schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsanomalien innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments, wie z.
   2. Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA)) kardiale Funktionsklassifizierung ≥ Grad II) und eine Aortensektion innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments;
   3. Es gab arteriovenöse thrombotische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (transienter ischämischer Angriff, Gehirnblutung, Schlaganfall), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie usw. innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments;
   4. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments weniger als 50%.
   5. Der Mittelwert von QTCF, der aus drei Elektrokardiogram -Untersuchungen zu Studienbeginn 12 (oder mehr) im Ruhezustand erhalten wurde, mit QTCF> 470 ms (für Frauen) oder qtcf> 450 ms (für Männer);
8. Es gibt unkontrollierbaren Pleura -Erguss, Peritonealerguss oder Perikardguss;
9. Patienten mit bekannter oder vermuteter interstitieller Lungenentzündung; Innerhalb von drei Monaten vor der ersten Verabreichung gibt es andere schwere Lungenerkrankungen, die die Atemfunktion ernsthaft beeinflussen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie/obliterative Bronchiolitis; Nicht-infektiöse Lungenentzündung, die derzeit eine Steroidbehandlung erfordert;
10. Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten haben und Grad ≥3 IRAE oder einen immunbezogenen Grad ≥2 Myokarditis entwickelt haben;
11. Patienten mit aktiven oder früheren Autoimmunerkrankungen, die sich wieder aufnehmen können (z.
12. Hatte systemische Glukokortikoide (Prednison> 10 mg/ Tag oder äquivalente Dosen ähnlicher Medikamente) oder andere Immunsuppressiva erhalten; Mit Ausnahme der folgenden Situationen: Behandlung mit topischen, Augen-, intraartikulären, intranasalen und inhalierten Glukokortikoiden; Kurzfristige Anwendung von Glukokortikoiden zur vorbeugenden Behandlung (z. B. zur Verhinderung von Kontrastmittelallergien).
13. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung gab es eine Vorgeschichte von Varizen der Speiseröhre und Magen, schwerwiegenden Geschwüren, ungeeigneten Wunden, Bauchfisteln, abdominalen Abszessen oder akuten Magen -Darm -Blutungen; Eine Vorgeschichte der gastrointestinalen Perforation und/oder der Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, einer schweren gastrointestinalen Obstruktion (einschließlich einer unvollständigen Darmobstruktion, die eine parenterale Ernährung erfordert) und eine umfassende Darmresektion (partielle Kolektomie oder umfangreiche Dünndarmresektion);
14. ARM2.3 Ausschließen primärer Peritoneal-, Perikard- und Hodenschützen -Mesotheliom.
15. Patienten mit Arm2.9 Urothelkarzinom, mit Ausnahme von Patienten mit Augenkrankheiten oder Symptomen, die das Risiko einer Hornhaut -Epithelschädigung vor der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament erhöhen und nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sind. Patienten mit einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 sind ausgeschlossen. Patienten mit Hba1C -≥ 8% wurden ausgeschlossen.
16. Es gab eine schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie, schwere Lungenentzündung oder andere schwerwiegende infektiöse Komplikationen, die Krankenhausaufenthalte erfordern, usw. Es gibt eine aktive Infektion des CTCAE-Grades ≥ 2, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine intravenöse anti-infektive Behandlung erfordert.
17. Eine Vorgeschichte von Immunfunktion haben, einschließlich eines positiven HIV -Tests; Es gibt aktive Hepatitis B (HBV-DNA höher als die Obergrenze des Normalwerts des Testzentrums) oder Hepatitis C (Anti-HCV-positive und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode).
18. Diejenigen, bei denen festgestellt wurde, dass sie innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung durch Krankengeschichte oder CT -Untersuchung eine aktive Lungentuberkulose -Infektion hatten, oder diejenigen mit einer aktiven Lungentuberkulose -Infektion vor mehr als einem Jahr, wurden jedoch keine regelmäßige Behandlung erhalten.

19. Die nachteiligen Reaktionen einer früheren Antitumorbehandlung haben sich noch nicht auf die CTCAE v 5.0-Bewertung von ≤ 1 erholt (Alopezie, Periphere Neurotoxizität von Grad 2 (ARM2.9 Anforderung ≤ 1), mit Ausnahme der numerischen Anforderungen an die Einschlusskriterien oder andere Situationen, die vom Forscher bestimmt werden, die die Behandlung des Studienmedikaments nicht beeinflussen);

20) diejenigen, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments eine Chemotherapie erhalten haben oder Antitumorbehandlungen wie makromolekulare biologische Therapie (einschließlich Immuntherapie) oder andere nicht markierte klinische Forschungsmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung erhalten haben; Ausnahme der folgenden Elemente:

Für orale Fluorouracil- und kleine Moleküle zielgerichtete Medikamente ist es innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist.

B. Für traditionelle chinesische Medikamente mit Antitumorindikationen ist es zwei Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments.

C. Die radikale Strahlentherapie erfolgt 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments, und die Palliativstrahlentherapie ist 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments.

21) nach einer großen Organoperation, verzeichnete während des Versuchszeitraums innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein signifikantes Trauma oder erforderte eine elektive Operation; Führen Sie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels eine grobe Nadelbiopsie oder eine andere geringfügige Operation (ohne zentral venöse Intubation und Hafenimplantation) durch;

22. Es gibt eine Vorgeschichte von Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder Risiken innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a. Magen -Darm -Blutung b. Hämoptyse (Husten von ≥ 15 ml frischer Blut oder Blutgerinnsel); C. Epistaxis/Nasenbluten d. Vor der ersten Verabreichung eine therapeutische Antikoagulans -Therapie erhalten;

23) eine Geschichte der hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie in der Vergangenheit; Innerhalb eines Monats vor der ersten Verabreichung gab es Bluthochdruck und der systolische Blutdruck betrug ≥150 mmHg oder der diastolische Blutdruck betrug ≥ 100 mmHg nach oralen blutdrucksenkenden Medikamenten.

24) aktiv oder mit einer früheren Geschichte entzündlicher Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall);

25) Es gibt eine bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;

26) Diejenigen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung und während des Untersuchungszeitraums starke Suppressoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verwenden müssen (die Verwendung starker Suppressoren oder Induktoren von CYP3A4, ist nicht zulässig. Die repräsentativen Medikamente starker Suppressoren oder Induktoren von CYP3A4 sind im Anhang aufgeführt);

27) 30 Tage vor der ersten Verwaltung einen lebenden Virus -Impfstoff erhalten oder einen lebenden Impfstoff während des Untersuchungszeitraums erhalten.

28) Wie von den Forschern bestimmt, haben die Probanden andere Faktoren, die die Forschungsergebnisse beeinflussen oder zur erzwungenen Beendigung dieser Studie führen können, z.