Terapia combinada CVL006 en tumores sólidos avanzados (CVL006-T1002)

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18 a 75 años (incluidos ambos extremos), género no limitado;
2. Etapa I Arm1.1, ARM1.2, ARM1.3 y ARM1.4: Tumores sólidos, recurrentes o metastásicos localmente avanzados confirmados por histología o citología, con falla previa en el tratamiento.
3. Fase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 y ARM2.7: Para NSCLC ARM2.1: ARMA NSCLC de tipo salvaje no cuadrado: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Mesotelioma pleural maligno ARM2.4: ARMS de cáncer de mama triple negativo2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Brazo de cáncer de mama2.7: ARM2.8 de NSCLC: adenocarcinoma del estómago o la unión gastroesofágica ARM2.9: Carcinoma urotelial
4. Todos los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral para pruebas PD-L1: las muestras de tejido tumoral deben ser preferiblemente tejidos tumorales obtenidos. Para los sujetos que no pueden proporcionar tejidos recién obtenidos, se pueden proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas dentro de los 3 años previos al primer tratamiento de estudio. El tipo de muestra debe ser neutral fijado con formalina y bloques de cera de tejido embebido en parafina [FFPE] o al menos 6 secciones de tejido tumoral sin tincar. Si el número es inferior a 6 piezas, es necesario negociar con el patrocinador y solo permitir la inscripción después de obtener el consentimiento.
5. Estado de rendimiento general de ECOG (PS) 0-1 Punto;
6. Período de supervivencia predicho ≥ 3 meses;
7. De acuerdo con los criterios de evaluación de eficacia para tumores sólidos (RecISTV 1.1), hay al menos una lesión medible;

8. Tener suficiente función de médula ósea y órganos (no se han utilizado componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio):

   Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   • Conteo de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 109/L;

   Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Bilirrubina total <1.5 × Uln (para sujetos diagnosticados con síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3 × Uln);

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (para pacientes con metástasis hepática, ALT y/o AST≤ 5 × ULN);
   • Creatinina sérica ≤ 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado de acuerdo con la fórmula Cockcroft-Gault);
   • Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1.5 × Uln;
   • Proteína de orina cualitativa ≤1+; O la proteína de orina cualitativa es ≥2+, y la proteína de orina de 24 horas debe ser inferior a 1G
9. Las mujeres fértiles deben aceptar abstenerse de la actividad sexual (evitar relaciones sexuales heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos efectivos durante al menos seis meses a partir de la fecha de firmar el formulario de consentimiento informado hasta la última administración del medicamento del estudio. Además, la prueba de HCG de sangre debe ser negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, y el paciente no debe estar en el período de lactancia (si la prueba de embarazo en suero es positiva, el embarazo debe excluirse y confirmarse después de la discusión con el patrocinador para la inscripción).
10. Para los pacientes masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil, deben aceptar abstenerse de la actividad sexual durante al menos seis meses a partir de la fecha de firmar el formulario de consentimiento informado hasta la última administración del medicamento del estudio, o usar métodos anticonceptivos efectivos. Los pacientes masculinos también deben aceptar no donar espermatozoides durante el mismo período de tiempo.
11. Los pacientes se unieron voluntariamente a este estudio, firmaron el formulario de consentimiento informado y tuvieron un buen cumplimiento.

Criterios de exclusión:

1. Acompañado de metástasis tumoral del sistema nervioso central no tratado o activo (SNC). Sujetos con antecedentes de metástasis meníngea o aquellos que actualmente tienen metástasis meníngea.
2. Los pacientes con otros tumores malignos, excluyendo el carcinoma cervical completamente tratado in situ in situ, células basales o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata local después de la resección radical, carcinoma ductal in situ después de la resección radical, carcinoma de tiroides papilar después de la resección radical, o aquellos con otros tumores malignos, deben tener al menos un período de tumor a 3 años.
3. Para aquellos cuyas lesiones tumorales son juzgadas por los investigadores que tienen una tendencia hemorrágica, como aquellos cuyos exámenes de imagen durante el período de detección muestran que los sujetos tienen: evidencia de imágenes de invasión tumoral o rodeo de grandes vasos sanguíneos;
4. Excluir sujetos que previamente han usado anticuerpos biespecíficos VEGF/PD-1 (PD-L1); Los sujetos que previamente han recibido terapia dirigida con TROP2, HER2 o nectina-4, ADC o cualquier medicamento de estudio que contenga MMAE y cuya duración del tratamiento sea inferior a 6 meses también debe excluirse. Se excluyeron los sujetos que previamente habían usado bevacizumab.
5. Se utilizó previamente la terapia de agonistas del punto de control inmune (como los agonistas CD137), los inhibidores anti-CD73, los inhibidores del punto de control inmunitario (como los anticuerpos anti-PD-1, los anticuerpos anti-PD-L1, los anticuerpos anti-CTLA-4, etc.) y la terapia de células inmunes (como el CAR-T) y otros tratamientos dirigidos a los mecánicos de tumor no se permiten que se aconsejen que se confirme a los inmunes para que se les permita que se aconseja a los tumores que se les permite que se aconseja a los que se aconseja a los tumores que se les permite que se deje que se aconseja.
6. Se sabe que existe una reacción alérgica a CVL006, SKB264, T-DXD, Enfortumab Vedotin, Pemetrexel o Platinum o cualquier componente excipiente del fármaco de estudio (incluidos la histidina, la trehalosa y la polisorbida 20), o existe una historia de reacción alérgica severa a otros monoclonales antiblonales;

7. Tener enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otros::

   1. El ritmo cardíaco severo o las anormalidades de la conducción dentro de los 6 meses previos al primer uso del fármaco del estudio, como las arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auricular de grado II-III, etc.
   2. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA) Clasificación de la función cardíaca ≥ Grado II) y la disección aórtica ocurrió dentro de los 6 meses previos al primer uso del fármaco del estudio;
   3. Ha habido eventos trombóticos arteriovenosos, como accidentes cerebrovasculares (ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc. dentro de los 6 meses antes del primer uso del fármaco del estudio;
   4. La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) fue inferior al 50% dentro de los 28 días previos al primer uso del fármaco del estudio;
   5. El valor medio de QTCF obtenido de tres exámenes de electrocardiograma en el inicio 12 (o arriba) en el estado de reposo, con QTCF> 470 ms (para hembras) o QTCF> 450 ms (para hombres);
8. Hay derrame pleural incontrolable, derrame peritoneal o derrame pericárdico;
9. Pacientes con neumonía intersticial conocida o sospechosa; Dentro de los tres meses anteriores a la primera administración, existen otras enfermedades pulmonares graves que afectan seriamente la función respiratoria, incluida, entre otros, fibrosis pulmonar idiopática, organización de neumonía/bronquiolitis obliterada; Inflamación pulmonar no infecciosa que actualmente requiere tratamiento con esteroides;
10. Pacientes que previamente han recibido inmunoterapia y han desarrollado un grado ≥3 IRAE o grado ≥2 miocarditis relacionado con inmunes;
11. Se excluyen los pacientes con enfermedades autoinmunes activas o anteriores que pueden reaparecer (como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la vasculitis, etc.), excepto aquellos con enfermedades tiroideas autoinmunes clínicamente estables y diabetes tipo 1.
12. Habían recibido glucocorticoides sistémicos (prednisona> 10 mg/ día o dosis equivalentes de medicamentos similares) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos al primer uso del fármaco del estudio; Excepto por las siguientes situaciones: tratamiento con glucocorticoides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; Uso a corto plazo de glucocorticoides para el tratamiento preventivo (como para prevenir la alergia al agente de contraste).
13. Dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración, había antecedentes de varices esofágicas y gástricas, úlceras graves, heridas no calificadas, fístulas abdominales, abscesos abdominales o sangrado gastrointestinal agudo; Un historial de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la primera administración, la obstrucción gastrointestinal severa (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral) y una resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección intestinal del intestino pequeño extenso);
14. ARM2.3 Excluir mesotelioma peritoneal primario, pericárdico y testicular.
15. Pacientes con Carcinoma urotelial ARM2.9, a excepción de aquellos con enfermedades o síntomas oculares que pueden aumentar el riesgo de daño epitelial corneal antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio y no son adecuados para la participación en este estudio; Se excluyen los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica de grado ≥2. Los pacientes con HBA1C≥8% basal fueron excluidos.
16. Hubo una infección severa dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, bacteriemia, neumonía severa u otras complicaciones infecciosas graves que requieren hospitalización, etc. Hay una infección activa del grado CTCAE ≥ 2 que requiere un tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las 2 semanas previas a la primera administración.
17. Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluida una prueba positiva de VIH; Hay hepatitis B activa (ADN de VHB más alto que el límite superior del valor normal del centro de prueba) o hepatitis C (ARN positivo anti-VHC y VHC más alto que el límite de detección del método analítico);
18. Aquellos que se descubrió que tenían una infección activa de tuberculosis pulmonar dentro de un año anterior a la inscripción a través del historial médico o el examen de TC, o aquellos con antecedentes de infección activa de tuberculosis pulmonar hace más de un año, pero no han recibido tratamiento regular;

19. Las reacciones adversas del tratamiento antitumoral previo aún no se han recuperado a la evaluación de grado CTCAE V 5.0 ≤1 (alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 (ARM2.9 requisito ≤1), excepto los requisitos numéricos en los criterios de inclusión u otras situaciones determinadas por el investigador que no afectan el tratamiento del fármaco del estudio);

20) aquellos que han recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio, o han recibido tratamientos antitumorales como la terapia biológica macromolecular (incluida la inmunoterapia) u otros medicamentos clínicos sin marcar dentro de las 4 semanas antes del primer uso; Excluyendo los siguientes elementos:

Para el fluorouracilo oral y los medicamentos dirigidos a la molécula pequeña, es dentro de las dos semanas antes del primer uso del fármaco del estudio o dentro de las cinco medias vidas de la droga, lo que sea más corto.

b. Para las medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales, pasaron dos semanas antes del primer uso del fármaco del estudio;

do. La radioterapia radical es 4 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio, y la radioterapia paliativa es 2 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio.

21) haberse sometido a una cirugía de órganos importante, experimentado un trauma significativo o requirió cirugía electiva durante el período de prueba dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio; Realice una biopsia de aguja gruesa u otra cirugía menor (excluyendo la intubación venosa central y la implantación de puertos) dentro de los 7 días previos a la primera administración del medicamento;

22. Existe antecedentes de tendencia hemorrágica o trastorno de coagulación y/o síntomas de hemorragia clínicamente significativos o riesgos dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, incluida, entre otros: a. Sangrado gastrointestinal b. Hemoptisis (tose ≥15 ml de sangre fresca o coágulos sanguíneos); do. Epistaxis/hemorragia nasal d. Recibir terapia anticoagulante terapéutica antes de la primera administración;

23) una historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en el pasado; Hubo hipertensión dentro de un mes antes de la primera administración y la presión arterial sistólica fue ≥150 mmhg o la presión arterial diastólica fue ≥100 mmhg después de los medicamentos antihipertensivos orales.

24) activo o con antecedentes anteriores de enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica);

25) Existe una historia conocida de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;

26) aquellos que necesitan usar supresores fuertes o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas antes de la primera administración y durante el período de estudio (no se permite el uso de supresores o inductores de CYP3A4. Los medicamentos representativos de supresores o inductores fuertes de CYP3A4 se enumeran en el archivo adjunto);

27) recibir una vacuna contra el virus vivo 30 días antes de la primera administración, o planear recibir una vacuna viva durante el período de estudio;

28) Según lo determinado por los investigadores, los sujetos tienen otros factores que pueden afectar los resultados de la investigación o conducir a la terminación forzada de este estudio, como el abuso de alcohol, el abuso de drogas, el sufrimiento de otras enfermedades graves (incluidos los trastornos mentales) que requieren un tratamiento concurrente, los valores de las pruebas de laboratorio severamente anormales, los factores familiares o sociales y otras circunstancias que pueden afectar la seguridad o la recolección de datos experimentales, etc., etc., etc.