Terapia skojarzona CVL006 w zaawansowanych guzach litych (CVL006-T1002)

Kryteria włączenia:

1. Wiek: 18–75 lat (w tym oba końce), płeć nie ograniczona;
2. Etap I Arm1.1, Arm1.2, Arm1.3 i Arm1.4: Lokalnie zaawansowane, nawracające lub przerzutowe guzy litych potwierdzone histologią lub cytologią, z wcześniejszą niewydolnością leczenia.
3. Faza II Arm2.1, Arm2.2, Arm2.5 i Arm2.7: Dla NSCLC Arm2.1: Nie-squamiczne, NSCLC typu dzikiego ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC Arm2.3: Złośliwy międzybłoniaka opłucnowego Ramię 2.4: Potrójne ujemne raka piersi Arm2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Rak raka piersi RAM2.7: NSCLC Arm2.8: Gruczolakorak żołądka lub połączenia pokarmowego Ramię 2.9: Rak urotelialny
4. Wszyscy pacjenci muszą dostarczać próbki tkanki nowotworowej do testowania PD-L1: Próbki tkanki nowotworowej powinny być najlepiej nowo uzyskane tkanki nowotworowe. W przypadku osób, które nie mogą dostarczyć nowo uzyskanych tkanek, można zapewnić próbki tkanki nowotworowej zarchiwizowane w ciągu 3 lat przed pierwszym badaniem. Rodzaj próbki powinien być neutralny bloków wosku tkankowego [FFPE] z ubraniem w formalinę i zatopioną parafiną lub co najmniej 6 nieokreślonych skrawków tkanek nowotworowych. Jeśli liczba jest mniejsza niż 6 sztuk, konieczne jest negocjowanie ze sponsorem i umożliwić rejestrację dopiero po uzyskaniu zgody.
5. ECOG Ogólny status wydajności (PS) 0-1 punkt;
6. Przewidywany okres przeżycia ≥ 3 miesiące;
7. Zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guzów litych (RECISTV 1.1) istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana;

8. Mają wystarczającą funkcję szpiku kostnego i narządów (żadne składniki krwi i/lub czynniki wzrostu komórek nie zostały zastosowane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego):

   Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/l;

   • Liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l;

   Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l;

   • Całkowita bilirubina <1,5 × łokci (dla osób z zdiagnozowanym zespołem Gilberta, całkowitą bilirubiną ≤ 3 × łopatki);

   • Aminotransferaza alaniny (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN (u pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i/lub AST ≤ 5 × ZARZ);
   • Surowica kreatynina ≤ 1,5 × Łąka lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony zgodnie z formułą Cockcroft-gault);
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywowany czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤1,5 ​​× ULN;
   • Jakościowe białko moczu ≤1+; Lub jakościowe białko moczu wynosi ≥2+, a 24-godzinne białko moczu powinno być mniejsze niż 1 g
9. Płodne kobiety muszą zgodzić się na powstrzymanie się od aktywności seksualnej (unikając heteroseksualnego stosunku) lub zastosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez co najmniej sześć miesięcy od daty podpisania formularza świadomej zgody do ostatniego podania badania badanego. Ponadto test HCG we krwi musi być ujemny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania badanego, a pacjent nie może być w okresie laktacji (jeśli test ciążowy w surowicy jest dodatni, ciąża musi zostać wykluczona i potwierdzona po dyskusji ze sponsorem do rejestracji).
10. W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na powstrzymanie się od aktywności seksualnej przez co najmniej sześć miesięcy od daty podpisania formularza świadomej zgody do ostatniego podania badania leku lub zastosowania skutecznych metod antykoncepcyjnych. Pacjenci płci męskiej muszą również zgodzić się nie przekazywać nasienia w tym samym okresie.
11. Pacjenci dobrowolnie dołączyli do tego badania, podpisali formularz świadomej zgody i mieli dobrą zgodność.

Kryteria wykluczenia:

1. Towarzyszy przerzuty guza nietraktowanego lub aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Poddani z historią przerzutów do opon mózgowych lub tych, którzy mają obecnie przerzuty oponowe.
2. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, z wyłączeniem w pełni leczonych raka szyjki macicy in situ, komórek podstawowych lub płaskonabłonkowych raku skóry, miejscowego raka prostaty po radykalnej resekcji, rak przewodniczy in situ po radykalnej resekcji, brodawkowy rak tarczycy po radykalnej resekcji lub u pacjentów z innymi guzami złośliwymi, muszą mieć co najmniej 3-letni okres bez guzu.
3. Dla tych, których badacze są oceniane przez badaczy, aby mieć tendencję do krwawienia, takich jak te, których badania obrazowe w okresie badania przesiewowego pokazują, że badani mają: obrazowanie inwazji nowotworu lub okrążenia dużych naczyń krwionośnych;
4. Wykluczyć osoby, które wcześniej stosowali bispecyficzne przeciwciała VEGF/PD-1 (PD-L1); Osoby, które wcześniej otrzymywali ukierunkowaną terapię za pomocą TROP2, HER2 lub NECTIN-4, ADC lub dowolnych badanych leków zawierających MMAE i których czas trwania leczenia wynosi krótszy niż 6 miesięcy. Badani, którzy wcześniej używali Bewacyzumabu, zostali wykluczeni.
5. Wcześniej stosowane terapię agonistyczną punktu kontrolnego immunologicznego (takie jak agoniści CD137), inhibitory anty-CD73, inhibitory odpornościowe punktu kontrolnego (takie jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-CTLA-4 itp.) Oraz terapia komórkowa immunologiczna (takie jak CAR-T) i inne leczenie guzowe nie są uruchamiane.
6. Wiadomo, że istnieje reakcja alergiczna na CVL006, SKB264, T-DXD, enforumab weedotynę, pemetreksel lub oparte na platynie lub dowolne składnik badanego leku (w tym histydyna, trehaloza i polisorbid 20), lub historia ciężkiej reakcji alergicznej na inne monoklonalne leku;

7. Mają poważne choroby sercowo -naczyniowe i mózgowe, w tym między innymi:

   1. Ciężkie nieprawidłowości rytmu serca lub przewodzenia w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badania badanego, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III itp.
   2. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (NYHA) Klasyfikacja funkcji serca ≥ stopnia II) i rozwarstwienie aorty nastąpiło w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badanego leku;
   3. Nastąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowe, takie jak wypadki naczyniowe naczyniowo -mózgowe (przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, udar), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płuc itp. W ciągu 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badania badanego;
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była mniejsza niż 50% w ciągu 28 dni przed pierwszym zastosowaniem badania badanego;
   5. Średnia wartość QTCF uzyskana z trzech badań elektrokardiogramu na początku 12 (lub więcej) w stanie spoczynku, z QTCF> 470 ms (dla kobiet) lub QTCF> 450 ms (dla mężczyzn);
8. Występuje niekontrolowane wysięk opłucnowy, wysięk otrzewodowy lub wysięk osierdziowy;
9. Pacjenci ze znanym lub podejrzanym śródmiąższowym zapaleniem płuc; W ciągu trzech miesięcy przed pierwszym podaniem istnieją inne ciężkie choroby płuc, które poważnie wpływają na czynność oddechową, w tym między innymi idiopatyczną zwłóknienie płuc, organizując zapalenie płuc/zmęczenie zapalenia oskrzelików; Nieinfekcyjne zapalenie płuc, które obecnie wymaga leczenia steroidami;
10. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali immunoterapię i opracowali stopień ≥3 IRAE lub zapalenie mięśnia sercowego związane z mięśniem ≥2 ≥2;
11. Pacjenci z aktywnymi lub poprzednimi chorobami autoimmunologicznymi, które mogą się powtarzać (takie jak toczeń rumieniowate, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.) Są wykluczani, z wyjątkiem pacjentów ze stabilnymi klinicznie autoimmunologicznymi chorobami tarczycy i cukrzycą typu 1.
12. Otrzymał ogólnoustrojowe glukokortykoidy (prednizon> 10 mg/ dzień lub równoważne dawki podobnych leków) lub innych immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem badania leku; Z wyjątkiem następujących sytuacji: leczenie glukokortykoidami w glukokortykoidach w glukokortykoidach w glukokortykoidach śródstopowych, śródstalelnych, śródstalek, ocznych, Krótkoterminowe stosowanie glukokortykoidów do leczenia zapobiegawczego (takiego jak zapobieganie alergii na środki kontrastowe).
13. W ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem istniała historia żylaków przełyku i żołądka, ciężkich owrzodzeń, nieleczonych ran, przetok brzucha, ropnia brzucha lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego; Historia perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, ciężka niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego) oraz obszerną resekcję jelit (częściowa koktomia lub obszerna resekcja jelita cienkiego);
14. ARM2.3 Wyklucz pierwotne międzybłoniak otrzewnowy, osierdziowy i jąder.
15. Pacjenci z rakiem urotelialnym ARM2.9, z wyjątkiem pacjentów z chorobami lub objawami oczu, które mogą zwiększyć ryzyko uszkodzenia nabłonka rogówki przed pierwszym leczeniem badanym lekiem i nie są odpowiednie do udziału w tym badaniu; Wykluczani są pacjenci z neuropatią obwodową stopnia ≥2. Pacjenci z wyjściowym HbA1C ≥8% zostali wykluczeni.
16. W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania, w tym między innymi bakteriemia, ciężkie zapalenie płuc lub inne poważne powikłania zakaźne, które wymagały hospitalizacji itp. Istnieje aktywna infekcja stopnia CTCAE ≥ 2, która wymaga dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
17. Mieć historię niedoboru odporności, w tym pozytywny test HIV; Istnieje aktywne zapalenie wątroby typu B (HBV DNA wyższy niż górna granica wartości normalnej centrum testowania) lub zapalenie wątroby typu C (Anti-HCV dodatni i HCV RNA wyższy niż granica wykrywania metody analitycznej);
18. Osoby, które stwierdzono, że aktywna infekcja gruźlicy płuc w ciągu roku przed zapisaniem się w historii medycznej lub badaniu CT lub ci z historią aktywnej infekcji gruźlicy płuc ponad rok temu, ale nie otrzymali regularnego leczenia;

19. Niekorzystne reakcje poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie odzyskały jeszcze oceny oceny klasy CTCAE v 5.0 ≤1 (łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 (ARM2.9 Wymaganie ≤1), z wyjątkiem wymagań numerycznych w kryteriach włączenia lub innych sytuacjach określonych przez badacza, które nie wpływają na leczenie badanego leku);

20) Osoby, które otrzymali chemioterapię w ciągu 3 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku lub otrzymali leczenie przeciwnowotworowe, takie jak makrocząsteczkowa terapia biologiczna (w tym immunoterapia) lub inne nieograniczone leki badawcze kliniczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem; Z wyłączeniem następujących elementów:

W przypadku doustnych leków ukierunkowanych na fluorouracyl i małą cząsteczką trwa to w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym zastosowaniem badania badanego lub w ciągu pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego.

B. W przypadku tradycyjnych chińskich leków o wskazaniach przeciwnowotworowych minęły dwa tygodnie przed pierwszym zastosowaniem badania leku;

C. Radykalna radioterapia trwa 4 tygodnie przed pierwszym zastosowaniem badanego leku, a radioterapia paliatywna trwa 2 tygodnie przed pierwszym zastosowaniem badania.

21) po zakończeniu poważnej operacji narządów, doświadczył znacznego urazu lub wymaganej operacji planowej w okresie badania w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; Wykonaj gruboziarnistą biopsję igłę lub inną niewielką operację (z wyłączeniem centralnej intubacji żylnej i implantacji portu) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku;

22. Istnieje historia tendencji krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia i/lub klinicznie istotne objawy krwawienia lub ryzyko w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym między innymi: Krwawienie żołądkowo -jelitowe b. Krwionoście (kaszel ≥15 ml świeżych skrzepów krwi lub krwi); C. Epistaxis/krwawienie z nosa d. Otrzymać terapeutyczną terapię przeciwzakrzepową przed pierwszym podaniem;

23) historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w przeszłości; W ciągu jednego miesiąca przed pierwszym podaniem nastąpiło nadciśnienie tętnicze, a skurczowe ciśnienie krwi wynosiło ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło ≥100 mmHg po doustnych lekach przeciwnadciśnieniowych.

24) aktywne lub z poprzednią historią zapalnej choroby jelit (takiej jak choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka);

25) istnieje znana historia allogenicznego przeszczepu narządów lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych;

26) Ci, którzy muszą stosować silne supresory lub induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem i w okresie badania (zastosowanie silnych supresorów lub induktorów CYP3A4 jest niedozwolone. Reprezentatywne leki silnych supresorów lub induktorów CYP3A4 są wymienione w załączniku);

27) otrzymać szczepionkę przeciw wirusowi na żywo 30 dni przed pierwszą administracją lub zaplanuj otrzymanie żywych szczepionek w okresie badania;

28) Jak ustalili naukowcy, badani mają inne czynniki, które mogą wpływać na wyniki badań lub prowadzić do wymuszonego zakończenia tego badania, takich jak nadużywanie alkoholu, nadużywanie narkotyków, cierpienie z powodu innych poważnych chorób (w tym zaburzeń psychicznych) wymagających jednoczesnego leczenia, poważnie nieprawidłowych wartości testowych laboratoryjnych, czynników rodzinnych lub społecznych oraz innych okoliczności, które mogą wpływać