CVL006 kombinationsterapi i avancerade solida tumörer (CVL006-T1002)

Inkluderingskriterier:

1. Ålder: 18 till 75 år gammal (inklusive båda ändarna), kön inte begränsat;
2. Steg I Arm1.1, Arm1.2, Arm1.3 och Arm1.4: Lokalt avancerade, återkommande eller metastatiska fasta tumörer bekräftade genom histologi eller cytologi, med tidigare behandlingsfel.
3. Fas II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 och ARM2.7: För NSCLC ARM2.1: Icke-squamous, vildtyp NSCLC ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Malign pleural mesoteliom Arm2.4: Triple-negativ bröstcancerarm2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Bröstcancer ARM2.7: NSCLC ARM2.8: adenokarcinom i magen eller gastroesofageal korsning ARM2.9: Urotelialt karcinom
4. Alla försökspersoner måste tillhandahålla tumörvävnadsprover för PD-L1-testning: tumörvävnadsprover bör företrädesvis vara nyligen erhållna tumörvävnader. För personer som inte kan tillhandahålla nyligen erhållna vävnader kan tumörvävnadsprover arkiverade inom tre år före den första studiebehandlingen tillhandahållas. Provtypen ska vara neutrala formalinfixerade och paraffin-inbäddade [FFPE] vävnadsvaxblock eller minst 6 ostadinvända tumörvävnadssektioner. Om numret är mindre än 6 stycken är det nödvändigt att förhandla med sponsorn och endast tillåta registrering efter att ha fått samtycke.
5. ECOG: s totala prestationsstatus (PS) 0-1 poäng;
6. Förutsagd överlevnadsperiod ≥ 3 månader;
7. Enligt effektivitetsutvärderingskriterierna för solida tumörer (recistv 1.1) finns det minst en mätbar lesion;

8. Har tillräckligt med benmärgs- och organfunktion (inga blodkomponenter och/eller celltillväxtfaktorer har använts inom 14 dagar före studiens behandling):

   Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

   • Neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 109/L;

   Trombocytantal (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Totalt bilirubin <1,5 × ULN (för personer som diagnostiserats med Gilbert -syndrom, total bilirubin ≤ 3 × Uln);

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × uln (för patienter med levermetastas, ALT och/eller AST≤ 5 × ULN);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × uln eller kreatinin clearance ≥ 60 ml/min (beräknat enligt Cockcroft-Gault-formeln);
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverat partiellt tromboplastin (aPTT) tid ≤ 1,5 × uln;
   • Kvalitativt urinprotein ≤1+; Eller det kvalitativa urinproteinet är ≥2+, och 24-timmars urinproteinet bör vara mindre än 1 g
9. Fertila kvinnor måste gå med på att avstå från sexuell aktivitet (undvika heteroseksuellt samlag) eller använda effektiva preventivmetoder under minst sex månader från dagen för att underteckna det informerade samtyckesformuläret fram till den sista administrationen av studiemedlet. Dessutom måste blod HCG -testet vara negativt inom sju dagar före studiens behandling, och patienten får inte vara i amningsperioden (om serumgraviditetstestet är positivt måste graviditeten uteslutas och bekräftas efter diskussion med sponsorn för inskrivning).
10. För manliga patienter vars partners är kvinnor i fertil ålder måste de gå med på att avstå från sexuell aktivitet i minst sex månader från dagen för att underteckna det informerade samtyckesformuläret fram till den senaste administrationen av studiemedlet eller använda effektiva preventivmetoder. Manliga patienter måste också gå med på att inte donera spermier under samma tidsperiod.
11. Patienterna gick frivilligt med i denna studie, undertecknade formuläret för informerat samtycke och hade god efterlevnad.

Uteslutningskriterier:

1. Tillsammans med obehandlat eller aktivt tumörmetastas i centrala nervsystemet (CNS). Ämnen med en historia av meningeal metastas eller de som för närvarande har meningeal metastas.
2. Patienter med andra maligna tumörer, exklusive helt behandlat livmoderhalscancer in situ, basalcell eller skivepitelhudcancer, lokalt prostatacancer efter radikal resektion, duktalt karcinom in situ efter radikal resektion, papillär sköldkörtelcancer efter radikal resektion, eller de med andra ondskande tumör, måste ha på minst en 3-årig tid.
3. För dem vars tumörskador bedöms av forskare att ha en blödningstendens, såsom de vars avbildningundersökningar under screeningperioden visar att försökspersonerna har: avbildning av tumörinvasion eller omringning av stora blodkärl;
4. Utesluter försökspersoner som tidigare har använt VEGF/PD-1 (PD-L1) bispecifika antikroppar; Ämnen som tidigare har fått riktad terapi med TROP2, HER2 eller Nectin-4, ADC eller några studieläkemedel som innehåller MMAE och vars behandlingstid är mindre än 6 månader bör också uteslutas. Ämnen som tidigare hade använt bevacizumab utesluts.
5. Tidigare använt immunkontroll-agonistterapi (såsom CD137-agonister), anti-CD73-hämmare, immunkontrollhämmare (såsom anti-PD-1-antikroppar, anti-PD-L1-antikroppar, anti-CTLA-4-antikroppar, etc.) och immuncellterapi (sådana som CAR-T) och andra behandlingar som inte är mekaniska.
6. It is known that there is an allergic reaction to CVL006, SKB264, T-DXd, Enfortumab Vedotin, pemetrexel or platinum-based or any excipient component of the study drug (including histidine, trehalose and polysorbide 20), or there is a history of severe allergic reaction to other monoclonal antibodies;

7. Ha allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

   1. Allvarlig hjärtrytm eller ledningsavvikelser inom 6 månader före den första användningen av studieläkemedlet, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk ingripande, II-III-grads atrioventrikulär block, etc.
   2. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association (NYHA) Hjärtfunktionsklassificering ≥ grad II) och aortadissektion inträffade inom 6 månader före den första användningen av studiemedlet;
   3. Det har funnits arteriovenösa trombotiska händelser såsom cerebrovaskulära olyckor (övergående ischemisk attack, cerebral blödning, stroke), djup ventrombos och lungemboli etc. inom 6 månader före den första användningen av studiemedlet;
   4. Den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) var mindre än 50% inom 28 dagar före den första användningen av studiemedlet;
   5. Medelvärdet för QTCF erhållet från tre elektrokardiogramundersökningar vid baslinjen 12 (eller högre) i vilotillstånd, med QTCF> 470 ms (för kvinnor) eller QTCF> 450 ms (för män);
8. Det finns okontrollerbar pleural effusion, peritoneal effusion eller perikardiell effusion;
9. Patienter med känd eller misstänkt interstitiell lunginflammation; Inom tre månader före den första administrationen finns det andra svåra lungsjukdomar som allvarligt påverkar andningsfunktionen, inklusive men inte begränsat till idiopatisk lungfibros, som organiserar lunginflammation/obliterativ bronkiolit; Icke-infektiös lunginflammation som för närvarande kräver steroidbehandling;
10. Patienter som tidigare har fått immunterapi och har utvecklat grad ≥3 IRAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit;
11. Patienter med aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar som kan återkomma (såsom systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, vaskulit, etc.) är uteslutna, med undantag för de med kliniskt stabila autoimmuna sköldkörtelsjukdomar och typ 1 -diabetes.
12. Hade fått systemiska glukokortikoider (prednison> 10 mg/ dag eller motsvarande doser av liknande läkemedel) eller andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar före den första användningen av studiemedlet; Förutom följande situationer: Behandling med aktuella, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade glukokortikoider; Kortvarig användning av glukokortikoider för förebyggande behandling (till exempel för att förhindra kontrastmedelallergi).
13. Inom 6 månader före den första administrationen fanns det en historia av esophageal- och gastriska varicer, svåra sår, ohelade sår, abdominal fistlar, bukena abscesser eller akut gastrointestinal blödning; En historia av gastrointestinal perforering och/eller fistel inom 6 månader före den första administrationen, svår gastrointestinal obstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral näring) och omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion);
14. ARM2.3 Uteslut primär peritoneal, perikardiell och testikel mantel mesoteliom.
15. Patienter med ARM2.9 Urotelialt karcinom, med undantag för de med ögonsjukdomar eller symtom som kan öka risken för hornhinnepitelskada före den första behandlingen med studiemedlet och inte är lämpliga för deltagande i denna studie; Patienter med en historia av grad ≥2 perifer neuropati utesluts. Patienter med baslinjen HbA1c ≥8% utesluts.
16. Det fanns en allvarlig infektion inom fyra veckor före studiens påstart, inklusive men inte begränsat till bakteremi, allvarlig lunginflammation eller andra allvarliga infektiösa komplikationer som kräver sjukhusvistelse etc. Det finns en aktiv infektion av CTCAE-grad ≥ 2 som kräver intravenös antiinfektionsbehandling inom två veckor före den första administrationen.
17. Har en historia av immunbrist, inklusive ett positivt HIV -test; Det finns aktiv hepatit B (HBV DNA högre än den övre gränsen för normalvärdet för testcentret) eller hepatit C (anti-HCV-positiv och HCV RNA högre än detektionsgränsen för analysmetoden);
18. De som visade sig ha haft aktiv lungtuberkulosinfektion inom ett år före registrering genom medicinsk historia eller CT -undersökning, eller de med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion för mer än ett år sedan men har inte fått regelbunden behandling;

19. De biverkningar av tidigare anti-tumörbehandling har ännu inte återhämtat sig till CTCAE V 5.0-klassutvärdering ≤1 (Alopecia, Perifer neurotoxicitet i grad 2 (ARM2.9 krav ≤1), med undantag för de numeriska kraven i inkluderingskriterierna eller andra situationer som fastställts av utredaren som inte påverkar behandlingen av studiemedlet);

20) de som har fått kemoterapi inom tre veckor före den första användningen av studieläkemedlet, eller har fått antitumörbehandlingar såsom makromolekylär biologisk terapi (inklusive immunterapi) eller andra ommarkerade kliniska forskningsläkemedel inom fyra veckor före den första användningen; Exklusive följande artiklar:

För oral fluorouracil och små molekylinriktade läkemedel är det inom två veckor före den första användningen av studiemedlet eller inom fem halveringstid från läkemedlet, beroende på vad som är kortare.

b. För traditionella kinesiska läkemedel med antitumörindikationer är det två veckor före den första användningen av studiemedlet;

c. Radikal strålbehandling är 4 veckor före den första användningen av studieläkemedlet, och palliativ strålbehandling är 2 veckor före den första användningen av studiemedlet.

21) efter att ha genomgått större organkirurgi, upplevt betydande trauma eller krävde valfri kirurgi under försöksperioden inom fyra veckor före den första användningen av studiemedlet; Utför en grov nålbiopsi eller annan mindre kirurgi (exklusive central venös intubation och hamnimplantation) inom 7 dagar före den första administrationen av läkemedlet;

22. Det finns en historia av blödningstendens eller koagulationsstörning och/eller kliniskt betydande blödningssymtom eller risker inom fyra veckor före den första administrationen, inklusive men inte begränsat till: a. Gastrointestinal blödning b. Hemoptys (hosta upp ≥15 ml färskt blod eller blodproppar); c. Epistaxis/näsblödningar d. Ta emot terapeutisk antikoagulantbehandling före den första administrationen;

23) en historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati tidigare; Det var hypertoni inom en månad innan den första administrationen och det systoliska blodtrycket var ≥150 mmHg eller det diastoliska blodtrycket var ≥100 mmHg efter orala antihypertensiva läkemedel.

24) aktiv eller med en tidigare historia av inflammatorisk tarmsjukdom (såsom Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré);

25) det finns en känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelltransplantation;

26) De som behöver använda starka undertryckare eller inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inom två veckor före den första administrationen och under studieperioden (användningen av starka undertryckare eller inducerare av CYP3A4 är inte tillåtet. Representativa läkemedel hos starka undertryckare eller inducerare av CYP3A4 listas i bilagan);

27) få ett levande virusvaccin 30 dagar före den första administrationen, eller planerar att få ett levande vaccin under studieperioden;

28) som bestäms av forskarna har försökspersonerna andra faktorer som kan påverka forskningsresultaten eller leda till tvångsavslutning av denna studie, såsom alkoholmissbruk, narkotikamissbruk, lidande av andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiska störningar) som kräver samtidiga behandlingar, allvarligt abnormala laboratoriestestvärden, familj eller sociala faktorer och andra omständigheter som kan påverka säkerheten för subjekten eller den insamling av experimentdata, etc.