CVL006 Kombinasjonsbehandling i avanserte solide svulster (CVL006-T1002)

Inkluderingskriterier:

1. Alder: 18 til 75 år (inkludert begge ender), kjønn ikke begrenset;
2. Fase I ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 og ARM1.4: Lokalt avanserte, tilbakevendende eller metastatiske faste svulster bekreftet av histologi eller cytologi, med tidligere behandlingssvikt.
3. Fase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 og ARM2.7: For NSCLC ARM2.1: Ikke-squamous, vill-type NSCLC ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Ondartet pleural mesothelioma Arm2.4: Triple-negativ brystkreft ARM2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Brystkreft ARM2.7: NSCLC ARM2.8: adenokarsinom i magen eller gastroøsofageal veikryss ARM2.9: Urotelial karsinom
4. Alle forsøkspersoner må tilveiebringe tumorvevsprøver for PD-L1-testing: Tumorvevsprøver skal fortrinnsvis være nylig oppnådd tumorvev. For forsøkspersoner som ikke kan tilveiebringe nylig oppnådde vev, kan tumorvevsprøver arkivert innen 3 år før den første studiebehandlingen gis. Prøvetypen skal være nøytral formalinfikserte og parafin-innebygde [FFPE] vevsvoksblokker eller minst 6 ustained tumorvevsseksjoner. Hvis antallet er mindre enn 6 stykker, er det nødvendig å forhandle med sponsoren og bare tillate påmelding etter å ha fått samtykke.
5. ECOG Total Performance Status (PS) 0-1 Point;
6. Spådd overlevelsesperiode ≥ 3 måneder;
7. I henhold til effektivitetsevalueringskriteriene for faste svulster (RECISTV 1.1), er det minst en målbar lesjon;

8. Har tilstrekkelig benmarg og organfunksjon (ingen blodkomponenter og/eller cellevekstfaktorer har blitt brukt innen 14 dager før studiebehandlingen startet):

   Hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l;

   • Neutrofiltall (ANC) ≥1,5 × 109/L;

   Blodplateantall (PLT) ≥ 90 × 109/L;

   • Totalt bilirubin <1,5 × ULN (for personer diagnostisert med Gilbert syndrom, total bilirubin ≤ 3 × ULN);

   • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (for pasienter med levermetastase, ALT og/eller AST≤ 5 × ULN);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininklarering ≥ 60 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen);
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert delvis tromboplastin (APTT) tid ≤1,5 ​​× ULN;
   • Kvalitativt urinprotein ≤1+; Eller det kvalitative urinproteinet er ≥2+, og det 24-timers urinproteinet skal være mindre enn 1g
9. Fruktbare kvinner må bli enige om å avstå fra seksuell aktivitet (unngå heterofil samleie) eller bruke effektive prevensjonsmetoder i minst seks måneder fra datoen for å signere det informerte samtykkeskjemaet frem til siste administrasjon av studiemedisinen. Dessuten må HCG -testen i blodet være negativ innen 7 dager før studiebehandlingen starter, og pasienten må ikke være i ammingstiden (hvis serum graviditetstesten er positiv, må graviditeten utelukkes og bekreftes etter diskusjon med sponsoren for påmelding).
10. For mannlige pasienter hvis partnere er kvinner i fertil alder, må de gå med på å avstå fra seksuell aktivitet i minst seks måneder fra datoen for å signere det informerte samtykkeskjemaet til siste administrasjon av studiemedisinen, eller bruke effektive prevensjonsmetoder. Mannlige pasienter må også gå med på å ikke donere sæd i løpet av samme tidsperiode.
11. Pasientene begynte frivillig i denne studien, signerte det informerte samtykkeskjemaet og hadde god overholdelse.

Eksklusjonskriterier:

1. Ledsaget av ubehandlet eller aktiv sentralnervesystem (CNS) tumormetastase. Emner med en historie med meningeal metastase eller de som for tiden har meningeal metastase.
2. Pasienter med andre ondartede svulster, unntatt fullt behandlet cervikal karsinom in situ, basalcelle- eller plateepitelhudskreft, lokal prostatakreft etter radikal reseksjon, duktalt karsinom in situ etter radikal reseksjon, papillær skjoldbruskkjertelkarsinom etter radikal reseksjon, eller de med andre maligntumorer, må ha på minste tumikal reseksjon.
3. For de hvis tumorlesjoner blir dømt av forskere til å ha en blødende tendens, for eksempel de hvis avbildningsundersøkelser i løpet av screeningsperioden viser at forsøkspersonene har: avbildningsbevis for tumorinvasjon eller omringing av store blodkar;
4. Ekskludere fag som tidligere har brukt VEGF/PD-1 (PD-L1) bispesifikke antistoffer; Personer som tidligere har mottatt målrettet terapi med TROP2, HER2 eller nektin-4, ADC, eller noen studiemedisiner som inneholder MMAE og hvis behandlingsvarighet er mindre enn 6 måneder, bør også utelukkes. Personer som tidligere hadde brukt bevacizumab ble ekskludert.
5. Tidligere brukt immunsjekkpunktagonistterapi (som CD137-agonister), anti-CD73-hemmere, immunsjekkpunkthemmere (som anti-PD-1 antistoffer, anti-PD-L1 antistoffer, er anti-CTLA-4-antistoffer, etc.) og immune cell-terapi (som bil-T) og andre behandlinger, og immune-cellen som er mottalt.
6. Det er kjent at det er en allergisk reaksjon på CVL006, SKB264, T-DXD, enfortumab Vedotin, Pemetrexel eller platinabasert eller en hvilken som helst eksipientkomponent i studiemedisinen (inkludert histidin, trehalose og polysorbid 20), eller det er en historie med alvorlig allergisk reaksjon på annen monoklonbid), eller det er en historie med alvorlig allergisk reaksjon på andre monoklonal antiblonal antiblonal antitier.

7. Har alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Alvorlige hjertrytme eller ledningsavvik innen 6 måneder før første bruk av studiemedisinen, for eksempel ventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon, II-III-grad atrioventrikulær blokk, etc.
   2. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) hjertefunksjonsklassifisering ≥ grad II), og aortadisseksjon skjedde innen 6 måneder før første bruk av studiemedisinen;
   3. Det har vært arteriovenøse trombotiske hendelser som cerebrovaskulære ulykker (forbigående iskemisk angrep, cerebral blødning, hjerneslag), dyp venetrombose og lungeemboli, etc. innen 6 måneder før første bruk av studiemedisinen,;
   4. Den venstre ventrikkelutviklingsfraksjonen (LVEF) var mindre enn 50% innen 28 dager før den første bruken av studiemedisinen;
   5. Gjennomsnittsverdien av QTCF oppnådd fra tre elektrokardiogramundersøkelser ved baseline 12 (eller over) i hviletilstand, med QTCF> 470 ms (for kvinner) eller QTCF> 450 ms (for menn);
8. Det er ukontrollerbar pleural effusjon, peritoneal effusjon eller perikardiell effusjon;
9. Pasienter med kjent eller mistenkt interstitiell lungebetennelse; I løpet av tre måneder før den første administrasjonen er det andre alvorlige lungesykdommer som alvorlig påvirker luftveisfunksjonen, inkludert, men ikke begrenset til idiopatisk lungefibrose, organisering av lungebetennelse/utsletting av bronkiolitis; Ikke-infeksjonsvis lungebetennelse som i dag krever steroidbehandling;
10. Pasienter som tidligere har fått immunterapi og har utviklet grad ≥3 IRAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt;
11. Pasienter med aktive eller tidligere autoimmune sykdommer som kan gjenta seg (for eksempel systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulitt, etc.) er ekskludert, bortsett fra de med klinisk stabile autoimmune skjoldbrusk -sykdommer og type 1 diabetes.
12. Hadde mottatt systemiske glukokortikoider (prednison> 10 mg/ dag eller ekvivalente doser av lignende medisiner) eller andre immunsuppressiva innen 14 dager før den første bruken av studiemedisinen; Bortsett fra følgende situasjoner: behandling med aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte glukokortikoider; Kortsiktig bruk av glukokortikoider for forebyggende behandling (for eksempel for å forhindre allergi med kontrastmiddel).
13. I løpet av 6 måneder før den første administrasjonen var det en historie med spiserør og gastriske varicer, alvorlige magesår, uhelbredde sår, abdominalfistler, abdominal abscesser eller akutt gastrointestinal blødning; En historie med gastrointestinal perforering og/eller fistel innen 6 måneder før den første administrasjonen, alvorlig gastrointestinal hindring (inkludert ufullstendig tarmhindring som krever parenteral ernæring) og omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon);
14. ARM2.3 Ekskluderer primær peritoneal, perikardiell og testikkelhylse mesothelioma.
15. Pasienter med ARM2.9 Urotelial karsinom, bortsett fra personer med øyesykdommer eller symptomer som kan øke risikoen for hornhinnepitelskader før den første behandlingen med studiemedisinen og ikke er egnet for deltakelse i denne studien; Pasienter med en historie med perifer nevropati i grad ≥2 er ekskludert. Pasienter med baseline HBA1c≥8% ble ekskludert.
16. Det var en alvorlig infeksjon innen 4 uker før studiebehandlingen startet, inkludert, men ikke begrenset til bakteremi, alvorlig lungebetennelse eller andre alvorlige smittsomme komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse, etc. Det er en aktiv infeksjon av CTCAE-grad ≥ 2 som krever intravenøs anti-infektiv behandling innen 2 uker før den første administrasjonen.
17. Ha en historie med immunsvikt, inkludert en positiv HIV -test; Det er aktiv hepatitt B (HBV DNA høyere enn den øvre grensen for normalverdien til testsenteret) eller hepatitt C (anti-HCV-positiv og HCV RNA høyere enn deteksjonsgrensen for den analytiske metoden);
18. De som ble funnet å ha hatt aktiv lungetuberkuloseinfeksjon innen ett år før påmelding gjennom medisinsk historie eller CT -undersøkelse, eller de med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfeksjon for mer enn ett år siden, men ikke har fått regelmessig behandling;

19. Bivirkningene fra tidligere antitumorbehandling har ennå ikke kommet seg til CTCAE v 5.0-karakterevaluering ≤1 (alopecia, perifer nevrotoksisitet i grad 2 (ARM2.9 krav ≤1), bortsett fra de numeriske kravene i inkluderingskriteriene eller andre situasjoner bestemt av etterforskeren som ikke påvirker behandlingen av studiemedisinen);

20) De som har fått cellegift innen 3 uker før den første bruken av studiemedisinen, eller har fått antitumorbehandlinger som makromolekylær biologisk terapi (inkludert immunterapi) eller andre umarkedede kliniske forskningsmedisiner innen 4 uker før første bruk; Ekskluderer følgende elementer:

For oral fluorouracil og små molekylmålrettede medisiner er det i løpet av to uker før den første bruken av studiemedisinen eller innen fem halveringstid fra stoffet, avhengig av hva som er kortere.

b. For tradisjonelle kinesiske medisiner med antitumorindikasjoner er det to uker før første bruk av studiemedisinen;

c. Radikal strålebehandling er 4 uker før første bruk av studiemedisinen, og palliativ strålebehandling er 2 uker før første bruk av studiemedisinen.

21) å ha gjennomgått større organoperasjoner, opplevd betydelig traumer eller påkrevd elektiv kirurgi i løpet av prøveperioden innen 4 uker før den første bruken av studiemedisinen; Utføre en grov nålbiopsi eller annen mindre kirurgi (unntatt sentral venøs intubasjon og portimplantasjon) innen 7 dager før den første administrasjonen av stoffet;

22. Det er en historie med blødende tendens eller koagulasjonsforstyrrelse og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risikoer innen 4 uker før den første administrasjonen, inkludert, men ikke begrenset til: a. Gastrointestinal blødning b. Hemoptyse (hoster opp ≥15 ml friskt blod eller blodpropp); c. Epistaxis/neseblods d. Motta terapeutisk antikoagulasjonsbehandling før den første administrasjonen;

23) en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati i fortiden; Det var hypertensjon i løpet av en måned før den første administrasjonen og det systoliske blodtrykket var ≥150 mmHg, eller det diastoliske blodtrykket var ≥100mmHg etter orale antihypertensive medisiner.

24) aktiv eller med en tidligere historie med inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré);

25) Det er en kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

26) De som trenger å bruke sterke undertrykkere eller indusere av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) innen 2 uker før den første administrasjonen og i løpet av studieperioden (bruk av sterke undertrykkere eller indusere av CYP3A4 er ikke tillatt. De representative medikamentene til sterke undertrykkere eller indusere av CYP3A4 er oppført i vedlegget);

27) Motta en vaksine i levende virus 30 dager før den første administrasjonen, eller planlegger å motta en levende vaksine i løpet av studieperioden;

28) Som bestemt av forskerne, har forsøkspersonene andre faktorer som kan påvirke forskningsresultatene eller føre til tvungen avslutning av denne studien, for eksempel alkoholmisbruk, narkotikamisbruk, lidelse av andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever samtidig behandling, alvorlig unormale laboratorietestverdier, familie eller sosiale faktorer og andre omstendigheter som kan påvirke personen til gjenstanden eller de samlingen som samler dataene til å samle dataene for å samle dataene for å samle dataene for å samle dataene for å samle dataene som kan påvirke eksperimentet.