Thérapie combinée CVL006 dans des tumeurs solides avancées (CVL006-T1002)

Critères d'inclusion:

1. Âge: 18 à 75 ans (y compris les deux extrémités), le sexe n'est pas limité;
2. Étape I ARM1.1, ARM1.2, ARM1.3 et ARM1.4: Tumeurs solides localement avancées, récurrentes ou métastatiques confirmées par histologie ou cytologie, avec une défaillance du traitement antérieure.
3. Phase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 et ARM2.7: Pour NSCLC ARM2.1: NSCLC non squameux et de type sauvage ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Mésothéliome pleural malin ARM2.4: Triple négatif du cancer du sein ARM2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Cancer du sein ARM2.7: NSCLC ARM2.8: adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne ARM2.9: Carothélial Carcinome
4. Tous les sujets doivent fournir des échantillons de tissus tumoraux pour les tests PD-L1: les échantillons de tissus tumoraux doivent de préférence être des tissus tumoraux nouvellement obtenus. Pour les sujets qui ne peuvent pas fournir de tissus nouvellement obtenus, des échantillons de tissus tumoraux archivés dans les 3 ans précédant le premier traitement d'étude peuvent être fournis. Le type d'échantillon doit être neutre fixé par le formol et les blocs de cire de tissus incorporés [FFPE] ou au moins 6 coupes de tissus tumoraux non colorés. Si le nombre est inférieur à 6 pièces, il est nécessaire de négocier avec le sponsor et d'autoriser l'inscription après avoir obtenu son consentement.
5. ECOG Statut global de performance (PS) 0-1 point;
6. Période de survie prédite ≥ 3 mois;
7. Selon les critères d'évaluation de l'efficacité des tumeurs solides (RECISTV 1.1), il y a au moins une lésion mesurable;

8. Ont suffisamment de moelle osseuse et de fonction d'organe (aucune composante sanguine et / ou des facteurs de croissance cellulaire n'a été utilisée dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude):

   Hémoglobine (HB) ≥ 90 g / L;

   • Nombre de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109 / L;

   Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 90 × 109 / L;

   • Bilirubine totale <1,5 × ULN (pour les sujets diagnostiqués avec le syndrome de Gilbert, la bilirubine totale ≤ 3 × ULN);

   • L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × ULN (pour les patients atteints de métastases hépatiques, ALT et / ou AST≤ 5 × ULN);
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × Uln ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml / min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault);
   • Ratio normalisé international (INR) et temps de thromboplastine partielle (APTT) activé ≤1,5 ​​× ULN;
   • Protéine d'urine qualitative ≤1 +; Ou la protéine d'urine qualitative est ≥2 +, et la protéine urinaire de 24 heures doit être inférieure à 1 g
9. Les femmes fertiles doivent accepter de s'abstenir de l'activité sexuelle (éviter les rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins six mois à compter de la date de signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière administration du médicament d'étude. De plus, le test HCG sanguin doit être négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude, et le patient ne doit pas être en période de lactation (si le test de grossesse sérique est positif, la grossesse doit être exclue et confirmée après discussion avec le sponsor pour l'inscription).
10. Pour les patients masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, elles doivent accepter de s'abstenir de l'activité sexuelle pendant au moins six mois à compter de la date de signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière administration du médicament d'étude ou d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces. Les patients masculins doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant la même période.
11. Les patients ont volontairement rejoint cette étude, ont signé le formulaire de consentement éclairé et ont eu une bonne conformité.

Critères d'exclusion:

1. Accompagné de métastases tumorales du système nerveux central non traité ou actif (SNC). Sujets ayant des antécédents de métastases méningènes ou celles qui ont actuellement des métastases méningées.
2. Les patients d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion du carcinome cervical entièrement traité in situ, des cellules bases ou du cancer de la peau squameuse, un cancer de la prostate local après résection radicale, un carcinome canalaire in situ après une résection radicale, un carcinome thyroïdien papillaire après une résection radicale, ou ceux avec d'autres tumeurs malignes, doivent avoir une période de tumeurs de 3 ans.
3. Pour ceux dont les lésions tumorales sont jugées par les chercheurs pour avoir une tendance saignante, comme ceux dont les examens d'imagerie pendant la période de dépistage montrent que les sujets ont: des preuves d'imagerie d'une invasion tumorale ou d'un encerclement des grands vaisseaux sanguins;
4. Exclure les sujets qui ont déjà utilisé des anticorps bispécifiques VEGF / PD-1 (PD-L1); Les sujets qui ont déjà reçu un traitement ciblé avec TROP2, HER2 ou NECTIN-4, ADC ou tout médicament d'étude contenant du MMAE et dont la durée du traitement est inférieure à 6 mois devrait également être exclue. Les sujets qui avaient déjà utilisé le bevacizumab ont été exclus.
5. La thérapie agoniste de point de contrôle immunitaire précédemment utilisée (telles que les agonistes du CD137), les inhibiteurs anti-CD73, les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (tels que les anticorps anti-PD-1, les anticorps anti-PD-L1, les anticorps anti-CTLA-4, etc.), et la thérapie cellulaire immunitaire (tels que le CAR-T) et les autres traitements ciblant les tumeurs de la tumence du mécanisme de l'immeuble.
6. Il est connu qu'il existe une réaction allergique à CVL006, SKB264, T-DXD, enfortumab vedotin, pemetrexel ou platine ou tout composant excipient du médicament d'étude (y compris l'histidine, le tréhalose et le polysorbide 20), ou des antécédents de réaction allergique sévère aux autres anticorps monoclonaux;

7. Ont de graves maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, y compris, mais sans s'y limiter:

   1. Rythme cardiaque sévère ou anomalies de conduction dans les 6 mois précédant la première utilisation du médicament d'étude, telles que les arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire II-III, etc.
   2. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive (classification des fonctions cardiaques de l'Association cardiaque de New York (NYHA) ≥ grade II), et la dissection aortique s'est produite dans les 6 mois précédant la première utilisation du médicament d'étude;
   3. Il y a eu des événements thrombotiques artérioveineux tels que des accidents cérébrovasculaires (attaque ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, etc. dans les 6 mois précédant la première utilisation du médicament d'étude;
   4. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) était inférieure à 50% dans les 28 jours précédant la première utilisation du médicament d'étude;
   5. La valeur moyenne de QTCF obtenue à partir de trois examens d'électrocardiogramme au départ 12 (ou supérieur) à l'état de repos, avec QTCF> 470 ms (pour les femmes) ou QTCF> 450 ms (pour les hommes);
8. Il y a un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péritonéal ou un épanchement péricardique;
9. Les patients atteints de pneumonie interstitielle connue ou suspectée; Dans les trois mois précédant la première administration, il existe d'autres maladies pulmonaires sévères qui affectent sérieusement la fonction respiratoire, y compris, mais sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire idiopathique, organisant la pneumonie / bronchiolite oblitérante; Inflammation pulmonaire non infectieuse qui nécessite actuellement un traitement stéroïde;
10. Les patients qui ont déjà reçu une immunothérapie et ont développé une myocardite IRAe ou Grade ≥ 2 de grade ≥2;
11. Les patients atteints de maladies auto-immunes actives ou précédentes qui peuvent se reproduire (comme le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, etc.) sont exclues, à l'exception de ceux avec des maladies thyroïdiennes auto-immunes cliniquement stables et du diabète de type 1.
12. Avait reçu des glucocorticoïdes systémiques (prednisone> 10 mg / jour ou des doses équivalentes de médicaments similaires) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament d'étude; À l'exception des situations suivantes: traitement avec des glucocorticoïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés; Utilisation à court terme de glucocorticoïdes pour le traitement préventif (comme pour éviter l'allergie aux agents de contraste).
13. Dans les 6 mois précédant la première administration, il y a eu des antécédents de varices œsophagiennes et gastriques, d'ulcères sévères, de plaies non cachées, de fistules abdominales, d'abcès abdominales ou de saignements gastro-intestinaux aigus; Des antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistule dans les 6 mois précédant la première administration, une obstruction gastro-intestinale sévère (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale) et une résection intestinale étendue (coléctomie partielle ou une résection importante de l'intestin grêle);
14. ARM2.3 Exclure le mésothéliome péritonéal primaire, péricardique et testiculaire.
15. Les patients atteints de carcinome urothélial ARM2.9, à l'exception de ceux présentant des maladies oculaires ou des symptômes qui peuvent augmenter le risque de dommages épithéliaux cornéens avant le premier traitement avec le médicament de l'étude et ne conviennent pas à la participation à cette étude; Les patients ayant des antécédents de neuropathie périphérique de grade ≥2 sont exclus. Les patients atteints d'HbA1c1c ≥ 8% ont été exclus.
16. Il y a eu une infection grave dans les 4 semaines avant le début du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la bactériémie, la pneumonie sévère ou d'autres complications infectieuses graves qui nécessitent une hospitalisation, etc. Il existe une infection active de CTCAE de grade ≥ 2 qui nécessite un traitement anti-infectiel intraveineux dans les 2 semaines avant la première administration.
17. Ont des antécédents de carence immunitaire, y compris un test de VIH positif; Il y a une hépatite B active (ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la valeur normale du centre d'essai) ou de l'hépatite C (Anti-HCV positif et ARN du VHC supérieur à la limite de détection de la méthode analytique);
18. Ceux qui se sont révélés avoir subi une infection active de la tuberculose pulmonaire dans l'année précédant l'inscription par des antécédents médicaux ou un examen CT, ou ceux qui ont des antécédents d'infection active de tuberculose pulmonaire il y a plus d'un an mais n'ont pas reçu de traitement régulier;

19. Les effets indésirables du traitement anti-tumoral précédent ne se sont pas encore rétablis à l'évaluation CTCAE V 5.0 grade ≤1 (alopécie, neurotoxicité périphérique de grade 2 (ARM2.9 exigence ≤1), à l'exception des exigences numériques dans les critères d'inclusion ou d'autres situations déterminées par l'investigateur qui n'affectent pas le traitement du médicament d'étude);

20) ceux qui ont reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines avant la première utilisation du médicament d'étude ou ont reçu des traitements anti-tumoraux tels que la thérapie biologique macromoléculaire (y compris l'immunothérapie) ou d'autres médicaments de recherche clinique non commerciaux dans les 4 semaines précédant la première utilisation; À l'exclusion des éléments suivants:

Pour le fluorouracile oral et les médicaments ciblés à petites molécules, il est dans les deux semaines avant la première utilisation du médicament d'étude ou dans les cinq demi-vies du médicament, la plus courte.

né Pour les médicaments chinois traditionnels avec des indications anti-tumorales, il est deux semaines avant la première utilisation du médicament d'étude;

c. La radiothérapie radicale est 4 semaines avant la première utilisation du médicament d'étude, et la radiothérapie palliative est 2 semaines avant la première utilisation du médicament d'étude.

21) ayant subi une chirurgie des organes majeurs, subi un traumatisme significatif ou nécessité une chirurgie élective pendant la période d'essai dans les 4 semaines précédant la première utilisation du médicament à l'étude; Effectuer une biopsie à aiguille grossière ou une autre chirurgie mineure (à l'exclusion de l'intubation veineuse centrale et de l'implantation portuaire) dans les 7 jours avant la première administration du médicament;

22 Il y a des antécédents de tendance de saignement ou de trouble de coagulation et / ou de symptômes de saignement ou de risques cliniquement significatifs dans les 4 semaines précédant la première administration, y compris, mais sans s'y limiter: a. Saignement gastro-intestinal b. Hémoptysie (toussant ≥ 15 ml de sang frais ou de caillots sanguins); c. Épistaxis / saignements de nez d. Recevoir une thérapie anticoagulante thérapeutique avant la première administration;

23) une histoire de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans le passé; Il y avait une hypertension dans un délai d'un mois avant la première administration et la pression artérielle systolique était ≥ 150 mmhg ou la pression artérielle diastolique était ≥ 100 mmHg après des médicaments antihypertenseurs oraux.

24) actif ou avec des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (comme la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique);

25) Il existe une histoire connue de transplantation d'organes allogéniques ou de transplantation allogénique des cellules souches hématopoïétiques;

26) Ceux qui ont besoin d'utiliser de forts suppresseurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 2 semaines avant la première administration et pendant la période d'étude (l'utilisation de suppresseurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisé. Les médicaments représentatifs de forts suppresseurs ou inducteurs du CYP3A4 sont répertoriés dans l'attachement);

27) Recevez un vaccin contre le virus en direct 30 jours avant la première administration, ou prévoyez de recevoir un vaccin en direct pendant la période d'étude;

28) Comme déterminé par les chercheurs, les sujets ont d'autres facteurs qui peuvent affecter les résultats de la recherche ou conduire à la fin forcée de cette étude, tels que l'abus d'alcool, l'abus de drogues, la souffrance d'autres maladies graves (y compris les troubles mentaux) nécessitant un traitement simultané, des valeurs de test de laboratoire gravement anormales, des facteurs familiaux ou sociaux, et d'autres circonstances qui peuvent affecter la sécurité des sujets ou de la collecte de données expérimentales, etc., etc.