CVL006 -combinatietherapie bij geavanceerde solide tumoren (CVL006-T1002)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: 18 tot 75 jaar oud (inclusief beide uiteinden), geslacht niet beperkt;
2. Fase I Arm1.1, ARM1.2, ARM1.3 en ARM1.4: Lokaal geavanceerde, terugkerende of metastatische solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie, met eerder behandelingsfalen.
3. Fase II ARM2.1, ARM2.2, ARM2.5 en ARM2.7: Voor NSCLC ARM2.1: Niet-kwakelijke, wildtype NSCLC ARM2.2: EGFRM NSQNSCLC ARM2.3: Maligne pleuraal mesothelioom ARM2.4: Triple-negatieve borstkanker ARM2.5: EGFRM NSQNSCLC ARM2.6: Breast Cancer Arm2.7: NSCLC ARM2.8: Adenocarcinoom van de maag of gastro -oesofageale junctie ARM2.9: Urotheliaal carcinoom
4. Alle proefpersonen moeten tumorweefselmonsters leveren voor PD-L1-testen: tumorweefselmonsters moeten bij voorkeur nieuw verkregen tumorweefsels zijn. Voor proefpersonen die geen nieuw verkregen weefsels kunnen leveren, kunnen tumorweefselmonsters binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden verstrekt. Het monstertype moet neutraal formaline worden gefixeerde en paraffine ingebedde [FFPE] weefselwasblokken of ten minste 6 niet-gekleurde tumorweefselsecties. Als het aantal minder dan 6 stuks is, is het noodzakelijk om met de sponsor te onderhandelen en alleen inschrijving toe te staan ​​na het verkrijgen van toestemming.
5. ECOG Algemene prestatiestatus (PS) 0-1 Punt;
6. Voorspelde overlevingsperiode ≥ 3 maanden;
7. Volgens de werkzaamheidsevaluatiecriteria voor solide tumoren (Recistv 1.1) is er ten minste één meetbare laesie;

8. Hebben voldoende beenmerg- en orgaanfunctie (geen bloedcomponenten en/of celgroeifactoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling gebruikt):

   Hemoglobine (HB) ≥ 90 g/l;

   • Neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 109/l;

   Platslekken -telling (PLT) ≥ 90 × 109/l;

   • Totaal bilirubine <1,5 × uln (voor proefpersonen gediagnosticeerd met het Gilbert -syndroom, totaal bilirubine ≤ 3 × uln);

   • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × uln (voor patiënten met levermetastase, ALT en/of AST≤ 5 × ULN);
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 × uln- of creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule);
   • Internationale genormaliseerde verhouding (INR) en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastine (APTT) tijd ≤1,5 ​​× uln;
   • Kwalitatief urine -eiwit ≤1+; Of het kwalitatieve urine-eiwit is ≥2+, en het 24-uurs urine-eiwit moet minder zijn dan 1G
9. Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit (het vermijden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende ten minste zes maanden vanaf de datum van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsvorm tot de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moet de HCG -test van het bloed binnen 7 dagen vóór het begin van de studiebehandeling negatief zijn en mag de patiënt zich niet in de lactatieperiode bevinden (als de serumzwangerschapstest positief is, moet zwangerschap worden uitgesloten en bevestigd na discussie met de sponsor voor inschrijving).
10. Voor mannelijke patiënten wiens partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ze ermee instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit gedurende ten minste zes maanden vanaf de datum van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsvorm tot de laatste toediening van het onderzoeksmedicijn, of effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Mannelijke patiënten moeten er ook mee instemmen om sperma niet in dezelfde periode te doneren.
11. De patiënten kwamen vrijwillig bij dit onderzoek, ondertekenden de geïnformeerde toestemmingsvorm en hadden een goede naleving.

Uitsluitingscriteria:

1. Vergezeld van onbehandelde of actieve tumormetastase (CNS) (CNS). Onderwerpen met een geschiedenis van meningeale metastase of diegenen die momenteel meningeale metastase hebben.
2. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren, exclusief volledig behandeld cervicale carcinoom in situ, basale cel- of plaveiselcelhuidkanker, lokale prostaatkanker na radicale resectie, ductaal carcinoom in situ na radicale resectie, papillair schildkliercarcinoom na radicale resectie, of mensen met andere malignant tumoren, moet ten minste een tumormrij van 3 jaar worden.
3. Voor degenen wiens tumorlaesies door onderzoekers worden beoordeeld als een bloedings neiging, zoals degenen wier beeldvormende onderzoeken tijdens de screeningperiode aantonen dat de proefpersonen: beeldvormende bewijs van tumorinvasie of omringing van grote bloedvaten hebben;
4. Uitsluitende proefpersonen die eerder VEGF/PD-1 (PD-L1) bispecifieke antilichamen hebben gebruikt; Proefpersonen die eerder gerichte therapie hebben ontvangen met Trop2, HER2 of nectine-4, ADC of onderzoeksgeneesmiddelen die MMAE bevatten en wiens behandelingsduur minder dan 6 maanden is, moeten ook worden uitgesloten. Proefpersonen die eerder Bevacizumab hadden gebruikt, werden uitgesloten.
5. Eerder gebruikte immuun checkpoint agonist-therapie (zoals CD137-agonisten), anti-CD73-remmers, immuuncontrolepuntremmers (zoals anti-PD-1-antilichamen, anti-PD-L1-antilichamen, anti-CTLA-4 antilichamen, enz.) En immuunceltherapie (zoals CAR-T) en andere behandelingen zijn niet toegestaan ​​om de Tumor-immuunmechanisme te targeren.
6. Het is bekend dat er een allergische reactie is op CVL006, SKB264, T-DXD, ENFORTUMAB VEDOTIN, PEMETREXEL OF PLATINUM BAATSCHAP OF ELKE APPONENTE COMPONENT VAN HET STUDIE-Drug (inclusief histidine, trehalose en polysorbide 20), of er is een geschiedenis van ernstige allergische reactie op andere monoklonale antibodieën;

7. Hebben ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Ernstige cardiale ritme of geleidingsafwijkingen binnen 6 maanden voorafgaand aan het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, II-III graad atrioventriculair blok, etc.
   2. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) cardiale functieclassificatie ≥ graad II), en aortadissectie vond plaats binnen 6 maanden voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel;
   3. Er zijn arterioveneuze trombotische gebeurtenissen geweest zoals cerebrovasculaire ongevallen (voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale bloeding, beroerte), diepe veneuze trombose en longembolie, enz. Binnen 6 maanden vóór het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn;
   4. De linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) was minder dan 50% binnen 28 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn;
   5. De gemiddelde waarde van QTCF verkregen uit drie elektrocardiogramonderzoeken bij aanvang 12 (of hoger) in de rusttoestand, met QTCF> 470 ms (voor vrouwen) of QTCF> 450 ms (voor mannen);
8. Er is oncontroleerbare pleurale effusie, peritoneale effusie of pericardiale effusie;
9. Patiënten met bekende of vermoedelijke interstitiële pneumonie; Binnen drie maanden voorafgaand aan de eerste toediening zijn er andere ernstige longziekten die de ademhalingsfunctie ernstig beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot idiopathische longfibrose, het organiseren van longontsteking/obliteratieve bronchiolitis; Niet-infectieuze longontsteking die momenteel een steroïde behandeling vereist;
10. Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen en graad ≥3 IRAE of graad ≥2 immuungerelateerde myocarditis hebben ontwikkeld;
11. Patiënten met actieve of eerdere auto -immuunziekten die kunnen terugkeren (zoals systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, enz.) Worden uitgesloten, behalve die met klinisch stabiele auto -immuun schildklierziekten en type 1 diabetes.
12. Hadden systemische glucocorticoïden ontvangen (prednison> 10 mg/ dag of equivalente doses vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn; Behalve de volgende situaties: behandeling met actuele, oculaire, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde glucocorticoïden; Het kortetermijngebruik van glucocorticoïden voor preventieve behandeling (zoals om allergie van contrastmiddelen te voorkomen).
13. Binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening was er een geschiedenis van slokdarm- en maagvarices, ernstige zweren, niet -genoemde wonden, buikfistels, abdominale abcessen of acute gastro -intestinale bloedingen; Een geschiedenis van gastro -intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening, ernstige gastro -intestinale obstructie (inclusief onvolledige darmobstructie die parenterale voeding vereist) en uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie);
14. ARM2.3 Sluit het primaire peritoneale, pericardiale en testiculaire schede mesothelioom uit.
15. Patiënten met ARM2.9 urotheliaal carcinoom, behalve voor patiënten met oogziekten of symptomen die het risico op hoornvliesepitheelschade kunnen vergroten vóór de eerste behandeling met het studiemedicijn en niet geschikt zijn voor deelname aan deze studie; Patiënten met een geschiedenis van graad ≥2 perifere neuropathie zijn uitgesloten. Patiënten met baseline HbA1C ≥8% werden uitgesloten.
16. Er was een ernstige infectie binnen 4 weken vóór het begin van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie, ernstige pneumonie of andere ernstige besmettelijke complicaties die ziekenhuisopname vereisen, enz. Er is een actieve infectie van CTCAE-kwaliteit ≥ 2 die binnen 2 weken vóór de eerste toediening intraveneuze anti-infectieuze behandeling vereist.
17. Een geschiedenis van immuungebrek hebben, inclusief een positieve HIV -test; Er is actieve hepatitis B (HBV-DNA hoger dan de bovengrens van de normale waarde van het testcentrum) of hepatitis C (anti-HCV-positief en HCV-RNA hoger dan de detectielimiet van de analytische methode);
18. Degenen die binnen een jaar voorafgaand aan de inschrijving door medische geschiedenis of CT -onderzoek actieve longtuberculose -infectie hebben gevonden, of die met een geschiedenis van actieve longtuberculose -infectie meer dan een jaar geleden maar geen regelmatige behandeling hebben gekregen;

19. De bijwerkingen van eerdere anti-tumorbehandeling zijn nog niet teruggewonnen tot CTCAE V 5.0-grade evaluatie ≤1 (alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit (ARM2.9 vereiste ≤1), behalve voor de numerieke vereisten in de inclusiecriteria of andere situaties bepaald door de onderzoeker die geen invloed hebben op de behandeling van het onderzoeksmedicijn);

20) Degenen die binnen 3 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie hebben ontvangen of anti-tumorbehandelingen hebben ontvangen zoals macromoleculaire biologische therapie (inclusief immunotherapie) of andere niet-gemarkeerde klinische onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken vóór het eerste gebruik; Exclusief de volgende items:

Voor orale fluorouracil en gerichte geneesmiddelen met kleine moleculen, is dit binnen twee weken vóór het eerste gebruik van het studiemedicijn of binnen vijf halfwaardetijd van het medicijn, afhankelijk van wat korter is.

B. Voor traditionele Chinese geneesmiddelen met anti-tumor indicaties, is het twee weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn;

C. Radicale radiotherapie is 4 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn en palliatieve radiotherapie is 2 weken vóór het eerste gebruik van het studiemedicijn.

21) na een grote orgaanchirurgie te hebben ondergaan, aanzienlijk trauma te ervaren of een electieve chirurgie te vereisen tijdens de proefperiode binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het studiemedicijn; Voer een grove naaldbiopsie uit of andere kleine chirurgie (exclusief centrale veneuze intubatie en havenimplantatie) binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het medicijn;

22. Er is een geschiedenis van de neiging van bloedingen of coagulatiestoornis en/of klinisch significante bloedingssymptomen of risico's binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, inclusief maar niet beperkt tot: a. Gastro -intestinale bloedingen b. Hemoptysis (hoesten op ≥15 ml vers bloed of bloedstolsels); C. Epistaxis/neusbleeds d. Therapeutische anticoagulantietherapie ontvangen vóór de eerste toediening;

23) een geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie in het verleden; Er was hypertensie binnen een maand vóór de eerste toediening en de systolische bloeddruk was ≥150 mmHg of de diastolische bloeddruk was ≥100 mmHg na orale antihypertensieve geneesmiddelen.

24) actief of met een eerdere geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree);

25) Er is een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie;

26) Degenen die sterke onderdrukkers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) moeten gebruiken binnen 2 weken vóór de eerste toediening en tijdens de studieperiode (het gebruik van sterke onderdrukkers of inductoren van CYP3A4 is niet toegestaan. De representatieve geneesmiddelen van sterke onderdrukkers of inductoren van CYP3A4 worden vermeld in de bijlage);

27) ontvang een levend virusvaccin 30 dagen vóór de eerste toediening, of ben van plan om een ​​live vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode;

28) Zoals bepaald door de onderzoekers, hebben de proefpersonen andere factoren die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of tot de gedwongen beëindiging van deze studie kunnen leiden, zoals alcoholmisbruik, drugsmisbruik, lijden aan andere ernstige ziekten (inclusief psychische stoornissen) die gelijktijdige behandeling vereisen, ernstig abnormale laboratoriumtestwaarden, familie- of sociale factoren, en andere omstandigheden die de veiligheid van de eigenschappen of de veiligheid van de experimentele gegevens, etc. vereisen.